(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211400143.2 (22)申请日 2022.11.09 (71)申请人 复旦大学附属肿瘤医院 地址 200032 上海市徐汇区东 安路270号 申请人 上海市生物医药技 术研究院 (72)发明人 马阿影　刘继勇　朱焰　周洁芸　 钟瑞华　谢淑武　 (74)专利代理 机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 312 25 专利代理师 蒋亮珠 (51)Int.Cl. A61K 31/57(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/14(2006.01) (54)发明名称 一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性 疾病的药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及醋酸烯诺孕酮， 具体涉及一种醋 酸烯诺孕酮在制备 降低肺部炎症性疾病的药物 中的应用， 所述的药物包括治疗有效量的醋酸烯 诺孕酮和余量的载体。 与现有技术相比， 本发明 涉及的醋酸烯诺孕酮在制备 降低肺部炎症性疾 病中的用途属于首次公开， 由于化合物醋酸烯诺 孕酮与天然孕酮 的结构相近， 几乎无副作用， 而 且其对孕激素受体结合的亲和力和特异性较强， 同时可以与糖 皮质激素受体结合， 具备突出的实 质性特点。 权利要求书1页 说明书7页 附图12页 CN 115501236 A 2022.12.23 CN 115501236 A 1.一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应用， 其特征在于， 所述 的药物包括治疗有效量的醋酸烯诺孕酮和余 量的载体。 2.根据权利要求1所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的药物降低LPS诱导的小鼠肺内炎症细胞总数、 中性粒细胞数、 巨噬细 胞数和淋巴细胞 数以及炎性细胞因子的生成。 3.根据权利要求2所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的药物降低LP S激活TLR ‑4通路而生成的炎性细胞因子的分泌。 4.根据权利要求3所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的炎性细胞因子包括TNF ‑α 、 KC和IL‑6中的一种或多种。 5.根据权利要求1所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的药物的作用对象为哺乳动物。 6.根据权利要求5所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的哺乳动物包括人、 猴、 大鼠、 小鼠、 兔、 猫、 狗、 羊或猪。 7.根据权利要求1所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的药物的剂型包括注射剂、 透皮制剂、 经肺吸入的给药制剂或冻干制 剂。 8.根据权利要求7所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的经肺吸入的给 药制剂包括气雾剂或鼻喷雾剂。 9.根据权利要求1所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的应 用， 其特征在于， 所述的载体包括赋 形剂和稀释剂中的一种或两种。 10.根据权利要求9所述的一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾病的药物中的 应用， 其特 征在于， 所述的载体还 包括崩解剂、 润湿剂、 乳化剂和pH缓冲剂中的一种或多种。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115501236 A 2一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性 疾病的药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及醋酸烯诺孕酮， 具体涉及一种醋酸烯诺孕酮在制备降低肺部炎症性疾 病的药物中的应用。 背景技术 [0002]新冠肺炎(cor onavirus  disease 2019,COVID‑19)是由严重急性呼吸综合征冠状 病毒2(severe  acute respiratory  syndrome coronavirus 2,SARS‑CoV‑2)引起的呼吸系 统疾病。 SARS ‑CoV‑2病毒目前感染的患者多为轻度至中度呼吸系统疾病， 但依然存在少数 患者会出现严重的肺部炎症相关性疾病， 或导致多器官受到影响， 严重者危及生命。 C OVID‑ 19相关性肺炎表现为过度的免疫反应和高细胞 因子血症， 进而导致肺部炎症细胞浸润和急 性肺损伤(acute  lung injury,ALI)， 并由中性粒等免疫细胞分泌促炎细胞因子， 如  TNF‑ α、 IL‑1b、 KC、 IL ‑6、 IL‑8和IL‑18等。 最终可能会导致急性呼吸窘迫综合征  (acute  respiratory  distress syndrome,ARDS)， 这也是引起COVID ‑19患者死亡的主要原因。 目前 仍无确切的有效治疗 药物， 因此本领域迫切需要提供一种安全、 有效、 病患顺应性好的更适 于治疗COVID ‑19相关AL I/ARDS的药物。 [0003]世界卫生 组织根据多项临床试验中的证据， 即转为危重症COVID ‑19患者的发病率 和死亡率分别降低了8.7％和6.7％， 从而强烈建议对危重症C OVID‑19患者进行口服 或静脉 注射糖皮质激素(即地塞米松、 氢化可的松或泼尼松)治疗。 与细菌性ALI/ARDS相比， COVID ‑ 19导致的ALI/ARDS与以干扰素和前列腺素信号介导的中性粒细胞相关， 且越来越多的研究 发现全世界女性发生严重COVID ‑19 的风险始终低于男性， 这表明女性生理性别本身或有 保护作用； 同时， 早期研究也揭示了高于正常生 理浓度的17β ‑雌二醇(7β ‑estradiol,E2)和 孕激素(progesterone,  P4)具有免疫调节和抗炎作用， 且已有研究证实E2和P4有助于降低 先天免疫炎症反应， 同时可增强免疫耐受性和 抗体的产生。 这促使我们对女性与男性相比 具有保护作用的生物力量产生了新思考， 并尝试能够在A LI/ARDS治疗 上利用这些因素来降 低发病率和死 亡率。 [0004]醋酸烯诺孕酮(segesterone  acetate,nestorone,NES)是一种人工合成的孕激 素， 属于19 ‑去甲孕酮衍生物， 化学名为16 ‑亚甲基‑17α‑乙酰氧基 ‑19‑去甲孕酮 ‑4‑烯  ‑3, 20‑二酮， 其孕激素活性比天然黄体酮高100倍。 因其几乎可以完全与孕激素受体 (progesterone  receptor,PR)结合， 而 不会干扰其他类固醇受体， 被称为 “纯”孕激素分子。 醋酸烯诺孕酮具有很强的促孕活性和抗排卵效力， 体内无雄激素或雌激素活性， 因此不会 出现雄激素活性导致的血脂变化、 痤疮和体重增加等副作用。 由于其在肝脏代谢快速， 醋酸 烯诺孕酮必须胃肠外给药， 因此多以皮下埋植、 阴道环或经皮凝胶的长期缓释递送给药系 统的形式给药。 基于这些特点， 目前主要被用于避孕和激素疗法(hormonal  therapy,HT)。 目前已上市的AnnoveraTM(平均释放量为醋酸烯诺孕酮0.15mg/day和乙炔雌二醇0.013mg/ day)， 有效避孕率高达97.3％， 是第一个也是唯一一个完全可以由女性 自主控制的且可长说　明　书 1/7 页 3 CN 115501236 A 3