(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211354357.0 (22)申请日 2022.11.01 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区医学院路13 6号 (72)发明人 杨骥　林曼娜　 (74)专利代理 机构 上海伯瑞杰知识产权代理有 限公司 312 27 专利代理师 周一新 (51)Int.Cl. A61K 31/5025(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称 丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗系统性红 斑狼疮的药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了丙酮酸激酶M2激活剂在制备 治疗系统性红斑狼疮的药物中的应用， 特别是丙 酮酸激酶M2 激活剂TEPP‑46作为唯一活性成分用 于制备治疗系 统性红斑狼疮的药物， TEPP ‑46的 CAS号为1221186 ‑53‑3， 分子式为C17H16N4O2S2， 结 构式为 本发明通 过动物实验将TEPP ‑46以50mg/kg剂量用于治疗 MRL/lpr狼疮小鼠， 治疗后症 状减轻， 得到有效缓 解， 证实药物靶向丙酮酸激酶M2可作为一种控制 T细胞介导的炎症和自身免疫的有效方法， 提示 TEPP‑46可用于治 疗系统性红斑 狼疮方面。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 115487190 A 2022.12.20 CN 115487190 A 1.丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗自身 免疫性疾病的药物中的应用， 所述自身 免疫性 疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、 皮肌 炎、 硬皮病和银屑病。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述丙酮酸激酶M2激活剂为TEPP ‑46， 其 CAS号为1221186‑53‑3， 分子式为C17H16N4O2S2， 结构式为 3.根据权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述药物以所述丙酮酸激酶M2激活剂 作为唯一活性成分， 或者还 包括药学上可接受的辅料。 4.根据权利要求1或2所述的应用， 其特征在于， 所述药物剂型选自注射剂、 输液剂、 散 剂、 片剂、 胶囊剂或膏剂。 5.根据权利要求4所述的应用， 其特征在于， 所述药物剂型为注射剂， 采用腹腔注射方 式给药， 给药剂量为1‑100mg/kg。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特 征在于， 所述药物的给 药剂量为50mg/kg。 7.一种用于治疗自身免疫性疾病的药物组合物， 包含丙酮酸激酶M2激活剂TEPP ‑46且 以其作为唯一 活性成分， TEPP ‑46的CAS号为1221186 ‑53‑3， 分子式为C17H16N4O2S2， 结构式为 其中所述自身免疫性疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、 皮 肌炎、 硬皮病和银屑病。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115487190 A 2丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗系统性红斑狼疮的药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及丙酮酸激酶M2激活剂在制备治疗系统性 红斑 狼疮的药物中的应用。 背景技术 [0002]系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病， 其特点是 免疫系统过度激活， 累 及 肾、 脑等多种器官， 是多种遗传和环境因素复杂相互作用的结果。 既往研究指出， 大约70％ 的患者遵循复发 ‑缓解过程， 其余患者平均分为长期缓解和持续活动性疾病。 尽管治疗取得 了进步， 但由于免疫抑制治疗导致疾病活动或感染控制不佳， SLE患者的标准化死亡率比一 般人群高出三倍。 以高热量、 高盐和过量糖摄入为特征 的营养模式与代谢和炎症性疾病相 关， 被认为是自身免疫的危险因素， 过量消 耗葡萄糖或会直接促进免疫系统中特定细胞 的 致病性功能， 反 之， 热量减少的饮食或会 对机体的免疫性疾病具有一定的有益效应。 [0003]丙酮酸激酶(PK)在糖酵解过程中催化磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)转化为丙酮酸， 在 糖酵解中起着至 关重要的作用。 在哺乳动物中， 鉴定出四种不同的PK同工型， 但免疫细胞优 先表达同工型丙酮酸激酶M1(PKM1)和丙酮酸激酶M2(PKM2)， PKM1作为四聚体蛋白存在于细 胞中， 它具有高酶活性， 可有效地将PEP转化为丙酮酸， 并且通常在终末分化组织中表达； PKM2主要以单体/二聚体形式存在于具有合 成代谢功能的组织中， 包括增殖细胞和癌细胞， 并受到复杂的变构调节以控制其 酶活性。 单体/二聚体PKM2的酶活性低于四聚体异构体， 它 的表达对于增殖细胞将糖酵解中间体转移到诸如磷酸戊糖途径等途径以合成细胞活化和 增殖所必需的核苷酸至关重要。 [0004]TEPP‑46(ML‑265)是一种有效选择性PKM2激活剂， 它诱导四聚体PKM2， 阻断PKM2的 核转位， 影 响体外和体内T细胞的激活和致病性。 CD4 +T细胞代表着一种免疫细胞群， 对于清 除机体内的病原体和长期免疫来说必不可少， 研究表明， 针对PK 的活性特别是其同种异形 体PKM2的活性， 可以限制CD4+T细胞的过度激活， 防止自身免疫的发展。 SLE患者的T细胞异 常如表型和功能改变与SLE发病机制紧密相关， 如Tfh细胞不受控制的扩增。 研究发现SLE患 者和lupus小鼠中发现慢 性活性T细胞糖酵解率增加， 这导致mTORC1信号增加并促进自身免 疫。 研究表明， TEPP ‑46限制Th17和Th1细胞在体外的发展， 并抑制实验性自身免疫性脑 脊髓 炎(EAE)的发展， 但是尚没有其用于治疗SLE的应用报道。 发明内容 [0005]本发明提供丙酮酸激酶M2(PKM2)激活剂在制备治疗 自身免疫性疾病的药物中的 应用， 所述自身免疫性疾病包括但不限于系统性红斑狼疮、 皮肌 炎、 硬皮病和银屑病。 [0006]作为优选， 所述PKM2激活剂为TEPP ‑46， 其CAS号为1221186 ‑53‑3， 分子式为说　明　书 1/4 页 3 CN 115487190 A 3