(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211359721.2 (22)申请日 2022.11.01 (71)申请人 暨南大学 地址 510630 广东省广州市天河区暨南大 学石牌校区 (72)发明人 欧阳东云 　何贤辉　石富丽　 查庆兵　 (74)专利代理 机构 北京保识知识产权代理事务 所(普通合伙) 11874 专利代理师 黄骏 (51)Int.Cl. A61K 31/225(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01)A61P 19/02(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 17/10(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (54)发明名称 富马酸二甲酯作为RIPK1抑制剂的应用 (57)摘要 本发明公开了富马酸二甲酯作为RIPK1抑制 剂的应用。 富马酸二甲酯具有以下功效： 能够抑 制细胞坏死； 能够有效抑制RIPK 1的活性； 能够阻 断肿瘤坏死因子受体和T oll样受体介导信号； 能 够在体内通过抑制RIPK1活性和坏死 实现对肿瘤 坏死因子诱导的全身性炎症反应综合症的治疗。 富马酸二甲酯作为RIPK1抑制剂可制备治疗炎症 性肠病、 银屑病、 类风湿性 关节炎、 系统性红斑狼 疮、 肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆、 阿尔茨 海默病、 帕金森病、 溶酶体储存障碍、 败血症、 急 性缺血损害脓毒症、 脑急性或缺血性损伤、 疮痈 溃疡、 热射病、 烧伤、 急性肺炎、 急性肾损伤、 烧伤 感染等的药物， 为这类疾病的治疗提供新的解决 方案。 权利要求书1页 说明书5页 附图4页 CN 115487176 A 2022.12.20 CN 115487176 A 1.富马酸 二甲酯作为RIPK1抑制剂的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述富马酸二甲酯能够浓度依赖性抑制细 胞的程序性坏死。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述富马酸二甲酯能够有效抑制RIPK1的 激酶活性。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述富马酸二甲酯能够阻断肿瘤坏死因子 受体(TNFR)和To ll样受体(TLR)介导的信号。 5.根据权利要求1 ‑3任意一项所述的应用， 其特征在于， 富马酸二甲酯作为RIPK1抑制 剂在治疗RIPK1异常失调相关疾病中的应用。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述RIPK1异常失调相关疾病选自炎症性 肠病、 银屑病、 类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、 肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆、 阿尔 茨海默病、 帕金森病、 溶酶体储存障碍、 败血症、 急性缺血损害脓毒症、 脑急性或缺血性损 伤、 急性或缺血性损伤、 肿瘤坏死 因子诱导的全身性炎症反应综合症、 疮痈溃疡、 热射病、 烧 伤、 急性肺炎、 急性肾损伤、 烧伤感染及其组合。 7.一种用于RIPK1异常失调相关疾病治疗的药物 组合物， 其特征在于， 所述药物组合物 含有RIPK1抑制剂， 所述RIPK1抑制剂为 富马酸二甲酯。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115487176 A 2富马酸二甲酯作 为RIPK1抑制剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技 术领域， 特别涉及富马酸 二甲酯作为RIPK1抑制剂的应用。 背景技术 [0002]受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)是决策细胞存活和死亡： RIPK1的 蛋白酶活性异常导致的RIPK1,受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)及其底物， 混合谱系激酶结 构域样蛋白(MLKL)的异常磷酸化， MLKL蛋白寡聚化转移到细胞膜是执行坏死的关键)的主 要调节因子， 从而响应人类疾病中广泛的炎症和促死刺激 。 [0003]RIPK1激酶活化已在自身免疫性和神经退行性疾病的死后人类病理样本中得到证 实， 并且抑制RIPK1激酶活性已在人类疾病的多种动物模型中显示出疗效。 由于肿瘤坏死因 子受体1(TNFR1)介导的RIPK1激活是最全面的表征范式， 因此 RIPK1抑制剂最初被认为主要 为肿瘤坏死因子(TNF)驱动的自身免疫性疾病 提供抗肿 瘤坏死因子(TNF)抗体治疗的小分 子替代方案。 然而， 随着研究的深入， RIPK1抑制剂能提供抗肿瘤坏死因子疗法所不能提供 的关键治疗选择： 1)RIPK1抑制剂在中枢神经系统中是安全的， 2)RIPK1的作用不局限于肿 瘤坏死因子(TNF)； 3)RIPK1由不同的信号分子调控， 这些分子与人类自身免疫和自身炎症 性疾病的基因有关。 且RIPK1广泛表达于各种细胞类型， 在脂肪、 内皮、 血管周围细胞簇中表 达最为丰富， 在免疫细胞簇(树突细胞、 巨噬细胞和T细胞)也有所表达。 因此如果机体的 RIPK1信号异常失调则会造成非常严重的后果。 [0004]另外， RIPK1也是内毒素激活Toll样受体(TLR)介导信号的关键支架分子； 抑制 RIPK1的泛 素化可以抑制内毒素介导的细胞坏死和炎症损伤。 因此RIPK1抑制剂可望用于治 疗内毒素引起的相关疾病， 如脓毒血症、 痤疮、 烧伤感染、 急性肺炎、 急性肾损伤等。 [0005]富马酸二甲酯(Dimethyl  fumarate  DMF)作为一种消 炎药， 已被美国食品和药物 管理和欧洲药品管理局批准用于治疗成人患者复发缓解多发性硬化症(Relapsing ‑ remitting  multiple sclerosi s,RRMS)以及银屑病。 但目前未见DM F用于抑制RIPK1活性的 相关报道。 发明内容 [0006]针对现有技术中存在的问题， 本发明的目的在于提供了富马酸二甲酯作为RIPK1 抑制剂的应用。 [0007]为实现上述目的， 本发明采用了如下技 术方案： [0008]本发明第一方面 提供了富马酸 二甲酯作为RIPK1抑制剂的应用。 [0009]优选的， 上述应用中， 所述 富马酸二甲酯能够浓度依赖性抑制细胞的程序性坏死。 [0010]优选的， 上述应用中， 所述 富马酸二甲酯能够有效抑制RIPK1的激酶活性。 [0011]优选的， 上述应用中， 所述富马酸二甲酯能够阻断肿瘤坏死因子受体(TNFR)和 Toll样受体(TLR)介导信号。 [0012]本发明第二方面提供了上述富马酸二 甲酯作为RIPK1抑制剂在治疗RIPK1异常失说　明　书 1/5 页 3 CN 115487176 A 3