(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211342159.2 (22)申请日 2022.10.31 (71)申请人 天津医科 大学 地址 300070 天津市河西区广东路1号天津 医科大学 (72)发明人 窦妍　程萌　汪俊萍　 (74)专利代理 机构 天津耀达律师事务所 12 223 专利代理师 侯力 (51)Int.Cl. A61K 9/50(2006.01) A61K 47/46(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 38/095(2019.01) A61P 25/00(2006.01)A61P 25/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 9/127(2006.01) (54)发明名称 多功能仿生纳米神经解毒剂的制备及其在 阿尔兹海默病治 疗药物中的应用 (57)摘要 多功能仿生纳米神经解毒剂的制备及其在 阿尔兹海默病治疗药物中的应用， 利用白细胞膜 包被负载免疫识别 抑制药物的纳米脂质体， 将白 细胞膜对神经毒素的中和解毒作用与药物对脑 内先天免疫识别信号通路的抑制作用相结合， 得 到一类能同时靶向炎性病灶并全面对抗脑内免 疫清除的高效纳米神经解毒剂。 所制得的仿生纳 米神经解毒剂能优先富集到脂多糖诱导的体内 外炎性病灶， 有效中和脂多糖和淀粉样蛋白为代 表的神经毒素， 降低神经毒素诱导的小胶质细胞 激活和炎症因子表达， 改善神经炎症源性的神经 元凋亡和突触可塑性受损， 全面提高阿尔兹海默 病模型动物的学习和记忆功能。 且 该仿生纳米神 经解毒剂生物安全性好， 制备过程简单温和， 具 有广谱性 解毒优势。 权利要求书2页 说明书9页 附图6页 CN 115487167 A 2022.12.20 CN 115487167 A 1.一类多功能仿生纳米神经解毒剂， 其特征在于， 所述解毒剂通过白细胞膜包被负载 免疫识别抑制药物的纳米脂质体所制得， 所述白细胞膜包括提取自经过炎性刺激或未经过 炎性刺激的巨噬细胞和中性粒细胞。 2.根据权利要求1所述的多功能仿生纳米神经解毒剂， 其特征在于， 所述炎性刺激包括 脂多糖、 淀粉样蛋白聚集体、 肿瘤坏死因子α(TNF ‑α )、 干扰素γ(IFN ‑γ)、 白介素1β(IL ‑1β ) 和粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子(GM ‑CSF)的孵 育刺激中的一种或任意组合。 3.根据权利要求1所述的多功能仿生纳米神经解毒剂， 其特征在于， 所述免疫识别抑制 药物包括催产素和醋酸催产素的水溶性药物及姜黄素和黄芩素的脂溶性药物中的一种或 任意组合。 4.权利要求1 ‑3任一项所述的多功能仿生纳米神经解毒剂的制备方法， 其特征在于， 包 括： (1)将脂质成分及脂溶性免疫识别抑制药物溶解于有机溶剂， 得到混合溶液， 所述有机 溶剂体积比为氯仿： 甲醇＝3： 1； (2)将混合溶液通过旋转蒸发和常温真空干燥， 得到脂质薄膜， 所述旋转蒸发条件为40 ～60℃； (3)将水溶性免疫识别抑制药物的去离子水溶液加入步骤(2)得到的脂质薄膜中进行 水合， 超声后经脂质体挤出器得到负载免疫识别抑制药物的纳米脂质体， 所述水合和挤出 温度为40～60℃， 所述 挤出条件为400nm、 200nm、 100nm各8～10次； (4)提取白细胞膜并分散于去离子水中， 经脂质体挤出器得到白细胞膜囊泡， 所述白细 胞膜提取 方法为细胞裂解破坏和差 速离心； (5)将白细胞膜囊泡与步骤(3)得到的负载免疫识别抑制药物的纳米脂质体混合超声， 经脂质体挤出器挤出后离心， 得到多功能仿生纳米神经解毒剂， 所述超声条件为频率 20kHz， 功率650W， 占空比20％～3 0％， 所述离心条件为 4℃， 20000×g， 1小时。 5.根据权利要求4所述的多功能仿生纳米神经解毒剂的制备方法， 其特征在于， 所述脂 质成分包括1,2 ‑二棕榈酰 ‑sn‑甘油‑3‑磷酰胆碱(DPPC)、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二 醇2000(DSPE ‑PEG2000)、 蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、 二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)和二棕榈酰磷 脂酰甘油(D PPG)中的一种或任意组合。 6.根据权利要求4所述的多功能仿生纳米神经解毒剂的制备方法， 其特征在于， 脂质成 分与水溶性或脂溶性免疫识别抑制药物的质量比为(6.7～33.4)： 1； 白细胞膜囊泡与负载 免疫识别抑制药物的纳米脂质体的比例满 足(0.5～3) ×107个细胞所得白细胞膜囊泡： 1mg 纳米脂质体。 7.权利要求1 ‑3任一项所述的多功能仿生纳米神经解毒剂在制备针对神经毒素源性炎 症发病机制的中枢神经系统退 行性疾病药物中的应用。 8.如权利要求7所述应用， 其特征在于， 所述中枢神经系统退行性疾病为阿尔兹海默 病、 抑郁症、 多发性硬化症、 中风、 帕金森氏病及亨 廷顿氏病。 9.权利要求1 ‑3任一项所述的多功能仿生纳米神经解毒剂在制备缓解神经毒素诱导的 小胶质细胞激活及神经炎症的相关标志物中的应用， 所述标志物包括神经毒 素识别标志物 TLR4、 小胶质细胞激活标志 物Iba‑1、 炎症因子TNF ‑α 和IL‑1β 。 10.权利要求1 ‑3任一项所述的多功能仿生纳米神经解毒剂在制备淀粉样蛋白Aβ抑制权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115487167 A 2剂、 细胞凋亡T UNEL表达抑制剂和突触可塑性增强剂中的应用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115487167 A 3