(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211293728.9 (22)申请日 2022.10.21 (71)申请人 海南皇隆制药股份有限公司 地址 570311 海南省海口市国家高新 技术 产业开发区药谷三横路8号 (72)发明人 史江永　陈峙托　何玉　陈欢　 (74)专利代理 机构 北京汇智英财专利代理有限 公司 11301 专利代理师 吴怀权 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 31/223(2006.01) A61P 29/00(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 233/25(2006.01) (54)发明名称 注射用盐酸丙帕他莫的制备方法 (57)摘要 本发明提供一种注射用盐酸丙帕他莫的制 备方法， 属于制剂技术领域， 所述制备方法是取 pH调节剂配制水溶液， 加入盐酸丙帕他莫和稳定 剂溶解， 过滤， 滤液经冻干， 即得所述注射用盐酸 丙帕他莫； 所述盐酸丙帕他莫是对乙酰氨基酚与 氯乙酰氯在过量的三乙胺作用下进行酰化反应 后， 再与二乙胺进行氨解反应， 然后经酸化、 重结 晶制得。 本发 明采用过量的三乙胺作为缚酸剂和 催化剂进行酰化反应， 在反应过程中三乙胺盐酸 盐析出， 可以降低丙酮溶剂中氯离子的浓度， 从 而促进反应正向进行， 提高反应收率； 同时， 酰化 反应完成后， 可以直接过滤回收三乙胺盐酸盐， 无需加入冰 水进行处理， 避免了中间产物发生水 解反应， 从而 进一步提高产品收率。 权利要求书1页 说明书5页 CN 115501192 A 2022.12.23 CN 115501192 A 1.一种注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述制备方法是取pH调节剂配 制水溶液， 加入盐酸丙帕他莫和稳定剂溶解， 过滤， 滤液经冻干， 即得所述注射用盐酸丙帕 他莫。 2.根据权利要求1所述的注射用盐酸丙 帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述盐酸丙 帕 他莫的制备 过程如下： 1)取对乙酰氨基酚与过量的三乙胺加至丙酮中溶解降温， 缓慢滴加氯乙酰氯进行酰化 反应， 酰化反应完成后， 过滤回收三乙胺盐酸盐， 所得滤液中加入二乙胺进行氨解反应， 氨 解反应完成后， 再次过 滤回收三乙胺盐酸盐， 浓 缩， 得丙帕他莫粗品； 2)取丙帕他莫粗品溶于丙酮中， 脱色， 滴加氯化氢丙酮溶液， 析晶， 过滤， 所得固体经乙 醇重结晶， 即得 所述盐酸丙帕他莫。 3.根据权利要求2所述的注射用盐酸丙 帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述对乙酰氨 基酚与三乙胺的摩尔比为1： 3.2 ～3.5。 4.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述对 乙 酰氨基酚与氯乙酰氯的摩尔比为1： 1.0 5～1.1。 5.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述对 乙 酰氨基酚与二乙胺的摩尔比为1： 1.3～1.5 。 6.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 步骤1)中， 所述对乙酰氨基酚与丙酮的重量体积比为1g： 5～6mL。 7.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 加入二乙 胺时， 所述滤 液还需降温至 5～10℃。 8.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 加入二乙 胺后， 先维持5～10℃进行第一次反应15～30min， 然后升温至25～30℃进行第二次反应0.5 ～1h， 最后升温至40～5 0℃进行第三次反应至氨解反应完成。 9.根据权利要求2或3所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 缓慢滴加 氯乙酰氯前且 对乙酰氨基酚和三乙胺溶于丙酮后， 所 得体系需降温至 0～5℃； 滴加氯乙酰氯过程中所述体系还需维持0～5℃； 酰化反应的温度为0～5℃。 10.根据权利要求1 ‑3中任一项所述的注射用盐酸丙帕他莫的制备方法， 其特征在于， 所述pH调节剂为枸橼酸和枸橼酸钠， 所述pH调节剂配制的水 溶液的pH值 为4.0～6.0 。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115501192 A 2注射用盐酸 丙帕他莫的制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂制备技 术， 尤其涉及一种注射用盐酸丙帕他莫的制备 方法。 背景技术 [0002]盐酸丙帕他莫， 化学名4 ‑乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐， 为扑热息痛(对乙 酰氨基酚)的前体药物， 给药后在体内经酯酶水解转变为扑热息痛发挥药效， 故毒副作用低 于扑热息痛。 临床主要用于疼痛的对症治疗， 尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛， 无吗啡样 依赖性和成隐性。 [0003]目前文献报道的丙帕他莫合成路线基本都是以对乙酰氨基酚为原料。 吉爱国等人 报道了以N， N ‑二甲基甲酰胺为反应溶剂， 不加任何催化剂和缚酸剂， 直接对乙酰氨基酚氯 乙酰化， 然后不经碘代直接氨化， 但该方法反应时间长， 收率低(16％)， 且N， N ‑二甲基甲酰 胺为极性溶剂， 溶解性较好， 在加水时产物析出不完全。 另外， N， N ‑二甲基甲酰胺的沸点较 高， 残留溶剂难以去除完全， 不利于后续反应进行。 在此基础上， 唐渝等人报道了以丙酮为 反应溶剂， 以碳酸钾作为催化剂和缚酸剂进 行氯乙酰化反应， 中间体不经纯化， 用碘化钾作 催化剂直接进行氨解， 收率可达47％。 但由于碳酸钾为无机物， 不溶于丙酮， 两相反应效果 不佳， 且碳酸钾的碱性太强， 生 成的中间体氯乙酸 ‑(4‑乙酰氨基)苯酯和终产 物丙帕他莫均 可部分的水解， 导致收率较低。 陈晓英等人报道了以丙酮为反应溶剂， 吡啶为催化剂和缚酸 剂进行氯乙酰化得中间体氯乙酸 ‑(4‑乙酰氨基)苯酯， 然后不经碘化， 将反应中间体分批加 入二乙胺反应液中， 反应毕， 乙醚萃取， 丙酮溶解后通入氯化氢酸化成盐， 用乙醇重结 晶得 目标产物， 收率达52％。 以吡啶为催化剂和缚酸剂， 氨化一步未经过碘代催化， 因此收率较 低， 且反应完成后还需采用了萃 取的方式来提纯化合物， 不利于工业化生产。 武锬洋等人报 道了以对乙酰基氨基酚为起始原料， 以吡啶作为缚酸剂和催化剂经酰化反应制备氯乙酸 ‑ (4‑乙酰氨基)苯酯， 再在丙酮溶剂中经碘化钾催化进行氨解反应， 然后酸化成盐制备盐酸 丙帕他莫的方法， 但该方法在制备氯乙酸 ‑(4‑乙酰氨基)苯酯时， 需要加入冰水去除吡啶盐 酸盐， 而氯乙酸 ‑(4‑乙酰氨基)苯酯由于自身具有酚酯结构， 在去除吡啶盐酸盐时会出现部 分水解现象， 导致收率下降； 同时由于在氨解反应过程中加入了丙酮和碘化钾， 这导致后续 很难将产品与碘 化钾完全分离， 影响产品纯度。 发明内容 [0004]针对上述问题， 本发明提供一种盐酸丙帕他莫的制备方法及注射用盐酸丙帕他莫 的制备方法。 [0005]为实现上述目的， 本发明所采用的技 术方案为： [0006]一种注射用盐酸丙帕他莫的制 备方法， 所述制备方法是取pH调节剂配制水溶液， 加入盐酸丙帕他莫和稳定剂溶解， 过 滤， 滤液经冻干， 即得 所述注射用盐酸丙帕他莫。 [0007]进一步的， 所述盐酸丙帕他莫的制备 过程如下： [0008]1)取对乙酰氨基酚与过量的三乙胺加至丙酮中溶解降温， 缓慢滴加氯乙酰氯进行说　明　书 1/5 页 3 CN 115501192 A 3