(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211297846.7 (22)申请日 2022.10.20 (71)申请人 重庆瑞泊莱医药 科技有限公司 地址 400039 重庆市九龙坡区科城路71号 重庆留学生创业园D1-7 (72)发明人 陈琳　吴晖　杨瀚　黄超民　 (74)专利代理 机构 重庆立川知识产权代理事务 所(普通合伙) 50285 专利代理师 任萌萌 (51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 17/04(2006.01)A61P 11/06(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 25/06(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 27/14(2006.01) A61K 31/55(2006.01) (54)发明名称 一种氢溴酸依匹斯汀晶型I I及其制备方法 (57)摘要 本发明公开一种氢溴酸依匹斯汀晶型II， 其 X射线粉末衍射在2θ值为7.7 ±0.20、 9.6± 0.20、 14.3±0.20、 21.2±0.20、 25.5±0.20处有 特征峰。 本发明氢溴酸依匹斯汀晶型II具有良好 的稳定性， 即使在温度T=40℃和相对湿度RH= 75% 的加速实验条件下放置30天， 杂质含量也基本没 有变化， 因而更有利于药物贮存、 运输， 保障了临 床用药的安全。 本发明氢溴酸依匹斯汀晶型II制 备方法简单， 适 合工业化生产。 权利要求书1页 说明书7页 附图2页 CN 115448927 A 2022.12.09 CN 115448927 A 1.一种氢溴酸依匹斯 汀晶型II， 其特征在于： 其X射线粉末衍射在 2θ 值为7.7 ±0.20、 9.6 ±0.20、 14.3±0.20、 21.2±0.20、 25.5±0.20处有特征峰。 2.如权利 要求1所述的晶型II， 其特征在于： 所述氢溴酸依匹斯汀晶型II在衍射角度2θ 为9.6±0.20处的相对峰强度为100％； 在衍射角度2 θ 为 7.7±0.20的相对峰强度大于70％小 于100％； 在衍射角度2θ为21.2 ±0.20的相对峰强度大于60％小于80％； 在衍射角度2θ为 25.5±0.20的相对峰强度大于 50％小于70％。 3.如权利要求1所述的晶型II， 其特征在于： 其X射线粉末衍射在2θ角为7.7 ±0.20、 9.6 ±0.20、 12.9±0.20、 13.9±0.20、 14.3±0.20、 15.5±0.20、 21.2±0.20、 22.5±0.20、 25.5± 0.20、 25.8±0.20、 26.9±0.20处具有特 征峰。 4.如权利要求1所述的晶型II， 其特征在于： 其X射线粉末衍射在2θ角为6.8 ±0.20、 7.7 ±0.20、 9.6±0.20、 11.9±0.20、 12.9±0.20、 13.9±0.20、 14.3±0.20、 15.5±0.20、 18.2± 0.20、 21.2±0.20、 22.5±0.20、 23.0±0.20、 25.3±0.20、 25.5±0.20、 25.8±0.20、 26.9± 0.20、 27.8±0.20处具有特 征峰。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的 晶型II， 其特征在于： 具有如图2所示的XRP D图谱。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述氢溴酸依匹斯汀晶型II的制备方法， 其特征在于： 将氢溴 酸依匹斯汀于水中加热溶解后， 降温析晶； 所述加热溶解的温度为50℃～100℃； 所述降温 析晶的温度为0℃～40℃； 所述析晶 的析晶时间为1～5小时。 7.如权利 要求6所述的制备方法， 其特征在于： 所述溶解温度为80℃～100℃； 所述结晶 温度为10℃～ 20℃。 8.如权利要求6所述的制备 方法， 其特 征在于： 所述析晶时间为2 ～3小时。 9.如权利要求1 ‑5任一项所述氢溴酸依匹斯汀晶型II在制备抗过敏性疾病药物中的用 途； 所述过敏性疾病优选为过敏性鼻炎， 荨麻疹， 皮炎， 湿疹， 皮肤瘙痒症， 偏头疼， 宾 ‑霍顿 综合征， 紧张性头疼， 支气管哮喘， 肌肉痛， 炎性疼痛， 神经痛， 银屑病， 过敏性结膜炎等疾病 的任一种或其组合。 10.一种抗过敏性药物组合物， 其特征在于： 以权利要求1 ‑5任一项所述氢溴酸依匹斯 汀晶型II作为活性成分， 添加药 学上可接受的辅料制备而成。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115448927 A 2一种氢溴 酸依匹斯汀晶型I I及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于药物化学技术领域， 涉及氢溴酸依匹斯汀， 具体涉及一种氢溴酸依匹 斯汀晶型I I及其制备 方法。 背景技术 [0002]依匹斯汀为组胺H1受体拮抗剂， 其对组织胺、 白三烯C4、 PAF、 5 ‑羟色胺有抑制作 用， 并能抑制慢反应物质 A(SRS‑A)化学介质的释放， 适用于成人所患的过敏性鼻炎、 荨麻 疹、 湿疹、 皮炎、 皮肤瘙痒症、 痒疹、 伴有瘙痒的寻常性银屑病及过敏性支气管哮喘等疾病的 防治。 [0003]依匹斯汀是由Boehringer  Ingelheim和Sankyo公司研发， 于199 4年以Alesion(爱 理胜)为商品名在日本上市， 凭借其极低的中枢镇静作用和心脏毒性作用而迅速成为抗过 敏性药物市场上最畅销的药物。 目前 上市原料 药为依匹斯汀盐酸盐， 其结构如下： [0004] [0005]现有技术中合成盐酸依匹斯汀的方法主 要有三种。 [0006]第一种， 如日本发明专利JP43469885所描述的盐酸依匹斯汀的化学合成方法， 以 6‑氯甲基‑6,11‑二氢‑二苯并[b,e]氮杂卓经取代反应生成6 ‑[N‑邻苯二甲酰亚胺基 ‑甲 基]‑11‑二氢‑二苯并[b,e]氮杂卓 再经过钯炭加氢还原、 水合肼肼解、 溴化氰环 合三步反应 合成氢溴酸依匹斯汀， 再进一 步合成盐酸依匹斯汀。 其工艺路线如下: [0007] [0008]第二种， 如美国专利US4313931公开的合成盐酸依匹斯汀的方法： 以6 ‑氯‑11‑H‑二 苯并[b,e]氮杂卓来制备盐酸依匹斯汀的， 该工艺路线如下:说　明　书 1/7 页 3 CN 115448927 A 3