(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211252196.4 (22)申请日 2022.10.13 (71)申请人 广东工业大 学 地址 510006 广东省广州市番禺区大 学城 外环西路10 0号 (72)发明人 李先纬　李仲元　陈小健　钟湖林　 林祎桐　赵权洲　霍延平　 (74)专利代理 机构 武汉瑞创星知识产权代理事 务所(普通 合伙) 42274 专利代理师 易滨 (51)Int.Cl. C07D 215/227(2006.01) C07D 455/04(2006.01) C07D 215/36(2006.01) C07D 401/04(2006.01)C07D 215/48(2006.01) C07D 215/22(2006.01) A61K 31/4704(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 25/04(2006.01) (54)发明名称 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其 应用 (57)摘要 本专利申请提供了一种多取代喹啉酮化合 物的制备方法及其应用。 具体地， 在惰性溶剂条 件下， 通过三价铑催化的N ‑芳基亚硝酰胺与丙烯 酸酯的氧化Heck反应、 酰胺化的级联反应， 释放 小分子(一氧化二氮、 水、 醇)的同时， 快速构建各 种多取代喹啉酮化合物。 这种方法具有绿色氧 化、 化学选 择性、 兼容强配位等特点， 同时该方法 仅使用简单易得的芳胺衍生物作为无痕的内氧 化性导向基， 与大宗化学品丙烯酸酯反应， 实现 生物活性分子、 药物分子等精细化学品的一步构 建。 该转化步骤少 、 操作简便， 所获得的产物易于 进一步地后续转化。 权利要求书1页 说明书14页 附图13页 CN 115504933 A 2022.12.23 CN 115504933 A 1.一种多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 在惰性溶剂中， 且在三价铑催化 剂的作用下， 将N ‑芳基亚硝酰胺化合物(式II)与丙烯 酸酯化合物(式III)进 行反应， 得到多 取代喹啉酮化 合物(式I)， 反应方程式如下： 其中Ar为对位、 邻位等多取代的芳环化合物， 或稠环化合物， R3为H或取代的苯基， R2为 官能团取代的甲基、 乙基、 叔丁基、 金刚烷基、 三氟乙基、 六氟异丙基， R1为(环)烷基或官能 团取代的苯环。 2.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述惰性溶剂 为甲苯、 四氢呋喃、 1,4 ‑二氧六环、 N,N ’ ‑二甲基甲酰胺、 N,N ’ ‑二甲基乙酰胺、 N ‑甲基吡咯烷 酮、 二甲亚砜、 乙腈、 1,2 ‑二氯乙烷、 乙醇和水中的任一种或几种。 3.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述三价铑催 化剂为： 五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体、 三乙腈 ‑五甲基环戊二烯基氯化铑二聚体中的任 一种或其组合。 4.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述卤离子攫 取剂为六氟锑酸银、 双三氟甲磺酰 亚胺银中的任一种或其组合。 5.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述添加剂为 醋酸钠、 三氟乙酸钠、 特戊酸钠、 甘氨 酸钠、 丙酸钠、 2,4,6 ‑三甲基苯甲酸钠中的任一种或几 种。 6.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述N ‑芳基亚 硝酰胺化 合物(式I I)与丙烯酸酯化 合物(式I II)的反应摩尔比为1:1.5～1:2。 7.根据权利要求3所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述三价铑催 化剂的用量是 所述N‑芳基亚硝酰胺化 合物(式I I)用量的2mo l％。 8.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 所述反应在80 ～120℃下进行； 所述反应进行12 ～24小时。 9.根据权利要求1所述的多取代喹啉酮化合物的制备方法， 其特征在于： 包括以下具体 步骤： S1： 在反应器， 空气中， 依次加入2.5mg五甲基环戊二烯二氯化铱二聚体， 3.9mg三氟甲 磺酰亚胺银， 27.2mg醋酸钠， 1.0mL  1,2‑二氯乙烷， 27.2mg  N‑甲基‑N‑苯基亚硝酰胺， 38.4mg丙烯酸 叔丁酯； S2： 将反应液在10 0℃下反应12小时； S3： 反应结束后用柱层析分离技 术分离上述混合物， 得到目标化 合物。 10.一种药物分子或生物活性分子， 其特征在于： 所述药物分子或生物活性分子为抗血 栓抑制剂、 镇痛药和生物碱， 且 所述药物分子和生物活性分子为采用如权利要求1所述制备 方法制备的多取代喹啉酮化 合物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115504933 A 2一种多取代喹啉酮化合物的制备方 法及其应用 技术领域 [0001]本专利申请涉及有机化合物合成技术领域， 更具体地， 涉及一种多取代 喹啉酮化 合物的制备 方法及其应用。 背景技术 [0002]喹啉酮及其衍生物是一种重要的含氮稠杂环， 是天然产物、 药物分子和功能材料 中的优势骨架， 因其具有独特的内酰胺结构， 在有机合成和药物分子研发中具有重要作用， 其生物活性主要变现在： 抗肿瘤(Chem .Lett .2007 ,17 ,86 ‑93 .)、 抗肝炎病毒 (J.Med.Chem.2006,49,971 ‑983.)、 抗过敏(Eur.J.Pharmacol.2009,602,138 ‑142.)、 抗精 神失常(J.M ed.Chem.1994,37,1402 ‑1404.)等， 含有喹啉酮骨架的药物已经应用于癌症、 阿 尔兹海默症、 胃溃疡、 精神分裂等领域的治疗。 [0003]喹啉酮化合物还可作为重要的合成中间体用于药物分子和稠杂环化合物的构建 (J.Org.Chem.2005,70,3864 ‑3868.)， 对其不同位点进行修饰， 其表现出来的生物活性和功 能都有所差异， 其中， N1位被取代的喹啉酮， 广泛应用于生物医药、 半导体制造领域， 其 典型 的分子主要有： (R) ‑6‑氨基[(4‑氯苯基)(1 ‑甲基‑1H‑5‑咪唑甲基] ‑4‑(3‑氯苯基)‑1‑甲基‑ 2(1H)‑喹啉酮(R115777)是法尼基蛋白转移酶 的有效选择性抑制剂， 可控制肿瘤细胞的生 长； Araliopsine是一种从芸香科植物 中提取到的生物碱， 呈角度和线性融合结构， 具有抗 疟疾、 抗利尿和镇静等生物活性， 且主要应用在传 统中医药领域； NMDA受体拮抗剂， 可用于 治疗各种中枢神经系统疾病， 包括帕金森、 头部损伤、 癫痫以及阿尔 兹海默症等； TA ‑270是 一种迟发性超敏反应抑制剂， 可用于治疗过敏引起的哮喘、 过敏性鼻炎和其他过敏症； 氟卡 布利是一种肌松药、 镇痛药； Cilostami de是一种有效的选择性PDE3抑制剂， 具有抗血栓和 膜内增生的活性。 [0004]因此， 如何简捷快速的构建多取代喹啉酮的分子骨架， 以丰富其在生物医药、 功能 材料领域的分子库， 一直得到了科学家们的持续关注。 文献调研发现， 喹啉酮的合成方法主 要有： [0005]1)苯胺衍生物经亲电取代、 分子内缩合构建多取代的喹啉酮产物， 包括 Friedlander合成法(J.Heterocycl.Chem.,2003,40,601 ‑605.)和Knorr合成法 (J.Org.Chem.,2 007,72,9761 –9764.)， 这两种合成策略在早期给人们提供了工业化大规模 生产喹啉酮类化合物的启发， 但其路线冗杂， 原子经济性和步骤经济性较差， 值得注意的 是， 该反应使用当量 强酸作为质子化试剂， 反应后难以处理， 毒性较高， 污染环 境， 且产率较 低， 经济性差， 不符合绿色化学的理念。 [0006]2)通过喹啉衍生物氧化的方式得到喹啉酮产物， 例如喹啉氮氧化物(ACS   Sustainable  Chem.Eng.,2017,5,10407 ‑10412.)或N ‑烷基喹啉嗡盐(J.Am.Chem.Soc., 2017,139,14237 ‑14243.)生成喹啉酮的反应， 底物兼容性较好， 但这类反应体系中使用了 化学计量的强碱， 对环境不友好。 除此之外， 其原料需要预先制备， 而多取代喹啉底物的绿 色、 简捷合成存在原子和步骤经济性较差的局限性。说　明　书 1/14 页 3 CN 115504933 A 3