(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211253571.7 (22)申请日 2022.10.13 (66)本国优先权数据 202211135982.6 202 2.09.19 CN (71)申请人 无锡济煜山 禾药业股份有限公司 地址 214028 江苏省无锡市新吴区长江南 路12号 申请人 北京大学 (72)发明人 於江华　蔡少青　叶馨薇　徐风　 王璇　郭芳　 (74)专利代理 机构 北京华科联合专利事务所 (普通合伙) 11130 专利代理师 王为 (51)Int.Cl. C07C 49/513(2006.01)C07C 35/29(2006.01) C07C 45/81(2006.01) C07C 45/79(2006.01) C07C 45/78(2006.01) C07C 29/78(2006.01) C07C 29/74(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 39/02(2006.01) A61P 3/14(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61K 31/047(2006.01) A61K 31/122(2006.01) (54)发明名称 一种天然 冰片代谢物的分离与鉴定 (57)摘要 本发明涉及新的药物 化合物， 特别涉及一种 天然冰片代谢物， 它们的分离与鉴定， 所述化合 物， 其制备方法如下： 天然冰片服用后， 收集含药 尿液， 浓缩后得到浸膏， 浸膏溶于2L甲醇中浸泡 搅拌6h后， 静置取上清， 重复3次， 得到浸膏 218.6g， 剩余残渣 41.1g。 首先使用硅胶柱对 提取 后得到的浸膏218.6g进行分离， 使用2 0:1‑1:1的 氯仿/甲醇梯度洗脱， 根据薄层色谱结果合并流 份， 共得到6个部分(Fr.1 ‑Fr.6)， 进一步分离得 到本发明的5种新 化合物。 权利要求书1页 说明书11页 附图1页 CN 115448826 A 2022.12.09 CN 115448826 A 1.天然冰片代谢物， 包括 化合物B2， 化学名称为[(1R,2R,3S,4S) ‑3‑Hydroxy‑5‑ketoborneol， 中文表示为： (1R， 2R， 3S， 4S) ‑3‑羟基‑5‑酮冰片 化合物B3， 化学名称为[(+) ‑(1R,2S,4S,5R) ‑5,10‑Dihydroxyborneol， 中文表示为： (+)‑(1R， 2S， 4S， 5R) ‑5,10‑二羟基冰片 化合物B5， 化学名称为[(+)(+) ‑(1R,2S,4R) ‑8‑Hydroxy‑5‑ketoborneol， 中文表示为： (+)‑(1R， 2S， 4R) ‑8‑羟基‑5‑酮冰片 化合物B6， 化学名称为( ‑)‑(1R,2R,3R,4S) ‑3‑hydroxy‑6‑ketoborneol， 中文表示为： (‑)‑(1R， 2R， 3R， 4S) ‑3‑羟基‑6‑酮冰片 化合物B7， 化学名称为[(+)(+) ‑(1R,2S,4R,5S) ‑5,9‑Dihydroxyborneol， 中文表示为： (+)‑(1R， 2S， 4R， 5S) ‑5,9‑二羟基冰片。 2.权利要求1所述 化合物的制备 方法， 所述方法， 步骤如下： 天然冰片服用后， 收集含药尿液， 浓缩后得到浸膏， 将浸膏溶于2L甲醇中浸泡搅拌6h 后， 静置取上清， 重复3次， 得到浸膏218.6g， 剩余残渣41.1 g。 首先使用硅胶柱对提取后得到 的浸膏218.6g进行分离， 使用20:1 ‑1:1的氯仿/甲醇梯度洗脱， 根据薄层色谱结果合并流 份， 共得到 6个部分为Fr.1 ‑Fr.6； Fr.1： 该部分先经凝胶柱分离后再用硅胶柱分离得到Fr.1 ‑1、 Fr.1‑2和Fr.1‑3， 其中， Fr.1‑1再次经凝胶柱分离后， 在硅胶柱上经氯仿/甲醇(30:1， 每200mL再加入1mL氨水)恒流 分离， 得到化 合物Fr.1 ‑1‑B2； Fr.2： 该部分先经凝胶柱分离后再用硅胶柱分离得到Fr.2 ‑1、 Fr.2‑2和Fr.2‑3， 其中， Fr.2‑1经氯仿作为溶剂 进行重结晶， 得到化合物Fr.2 ‑1‑U1； Fr.2‑2经氯仿/丙酮(4:1 ‑2:1) 溶剂在硅胶柱上梯度洗脱后， 使用凝胶柱和微孔树脂柱MCI进行分离， 得到化合物Fr.2 ‑2‑ B6； Fr.2‑3流份经硅胶 柱分离后， 得到Fr.2 ‑3‑1和Fr.2‑3‑2， 其中Fr.2 ‑3‑1经凝胶柱和硅胶 柱依次分离后得到流份Fr.2 ‑3‑B5， Fr.2‑3‑2经凝胶柱分离后得到Fr.2 ‑3‑B3， Fr.4： 该部分依次经凝胶柱分离、 氯仿/甲醇(30:1 ‑15:1)在硅胶柱上梯度洗脱、 氯仿/ 甲醇(20:1， 每200mL再加入1mL氨水)在硅胶柱上等度洗脱、 再次过凝胶柱分离， 最终得到 Fr.4‑B7。 3.含有权利要求1所述 化合物或其药用盐的药物组合物。 4.根据权利要求3所述的药物 组合物， 其剂型选自片剂， 胶囊剂、 颗粒剂、 口服液、 栓剂、 透皮制剂、 注射剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115448826 A 2一种天然冰片代谢物的分离与鉴定 技术领域： [0001]本发明涉及 新的药物化合物， 特别涉及一种天然冰片大鼠体内代谢产物的分离与 鉴定。 背景技术： [0002]天然冰片： 《中国药典 》 (2020年版)中天然冰片(右旋龙脑)条： 本品为樟科植物樟 Cinnamomum camphora(L.)Presl的新鲜枝、 叶经提取加工制成。 [0003]本品含右旋龙脑(C10H18O)不得少于96.0％。 右旋龙脑： 为天然冰片中的主要成分， 别名： 右旋莰醇、 右旋2 ‑莰醇， (+) ‑Borneol， (+) ‑2‑莰醇， camphol， CAS： 464 ‑43‑7， 性状： 为 叶状或六方形片状晶体； 熔点208℃， 沸点212℃， 相对密度1.011(20/4℃)， 比旋光度+37.7 (乙醇)； 溶于乙醇、 乙醚和苯。 [0004]结构式： [0005] [0006]天然冰片是一种天然的促进剂,可以有效的促进药物吸收,同时还具有止痛、 抗菌 以及防腐的作用 [0007]性凉， 味辛、 苦， 。 归心、 脾、 肺经。 具有开窍醒神， 清热止痛的功效。 用于热病神昏， 惊厥， 中风痰厥， 气 郁暴厥， 中恶昏迷， 胸痹心 痛， 目赤， 口疮， 咽喉肿痛， 耳道流脓。 [0008]冰片是临床常用的中药， 中医多取其醒脑开窍、 清热止痛、 防腐生肌的作用， 现代 药理研究表明冰片具有 多种药用功效。 [0009]冰片易透过血脑屏障且可促进血脑屏障的开放。 研究表明， 冰片能明显松弛血脑 屏障的胞间闭锁小带， 从而加速物质胞间转移。 [0010]促进药物吸收作用： ①促进透皮吸收作用。 龙脑是一种有效的透皮促进剂， 可促进 外用皮质激素、 双氯灭痛等药的透 皮吸收。②促进药物透过眼角膜， 提高眼部用药的生物利 用度。③促进药物透过鼻黏膜， 提高药物经鼻腔吸收入脑的速度， 增加了脑组织药物的吸收 量， 是治疗缺血性脑血 管机能不全急性期的一种速效途径。 [0011]对抗循环系统缺血与损伤： 冰片有利于冠脉痉挛的防治， 并可减轻缺血引起的心 肌损伤。 实验发现： 单味冰片对急性心肌梗死的麻醉犬产生与冠心苏合丸类似的作用， 能使 冠状窦血流 量回升， 减慢 心率， 降低心肌氧耗 量。 [0012]对中枢神经系统有双向调节和 保护作用： 一是对中枢的双向调节作用。 冰片对中 枢神经兴奋性有双向调节作用， 既能 “镇静安神 ”， 又有醒脑作用。 二是对中枢神经系统的保 护作用。 冰片对大脑还有保护作用， 利于脑水肿恢复， 保护脑缺血后继发损伤， 改善受损 觉 醒能力。 此外， 冰片还有促进神经胶质细胞分裂作用。 抗炎、 镇痛、 抗病毒作用： 天然冰片能 明显抑制醋酸引起的小鼠腹腔毛细血管通透性增高， 具有抗炎作用； 能明显延长热刺激引说　明　书 1/11 页 3 CN 115448826 A 3