(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202211218668.4 (22)申请日 2022.10.06 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 尤启冬　姜正羽　刘驰虹　张贤　 王小鹿　郭小可　徐晓莉　王磊　 (74)专利代理 机构 长沙新裕知识产权代理有限 公司 43210 专利代理师 赵超 (51)Int.Cl. C07D 493/10(2006.01) C09K 11/06(2006.01) G01N 21/64(2006.01) A61K 31/496(2006.01)A61K 33/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 一种香豆素 前药及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了一种香豆素前药及其制备方 法和用途， 该香豆素前药的化学结构如式(1)所 示。 本发明提供的香豆素前药在适当的条件下可 以释放出H2S气体。 该前药在405nm光照触发下释 放出COS， 经CA水解生成了H2S， 可以用于构建新 型光控释放的硫化氢 供体分子 。 权利要求书2页 说明书7页 附图1页 CN 115477657 A 2022.12.16 CN 115477657 A 1.一种香豆素 前药， 其化学结构如式(1)所示： 或该前药药学上可接受的盐、 对映异构体、 立体异构体、 水合物、 溶剂合物或多晶体。 2.一种权利要求1所述 香豆素前药的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： (1)向间二苯酚和邻苯二甲酸酐混合物中加入三氯化铝， 室温搅拌， 经傅 ‑克酰基化反 应得到化 合物(Ⅰ)； (2)向化合物( Ⅰ)与间羟基苯基哌嗪的混合物中加入三氟乙酸， 回流反应得到化合物 (Ⅱ)； (3)向7‑(二乙基氨基)香豆素 ‑3‑羧酸中加入1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐 酸盐和4‑二甲氨基吡啶， 再加入化合物( Ⅱ)， 发生酰胺缩合反应再经过柱层析得到化合物 (Ⅲ)； (4)将对硝基苯酚的氢氧化钠溶液加入到硫光气中， 在冰浴条件下反应得到化合物 (Ⅳ)； (5)4‑二甲氨基苯甲醛 经硼氢化钠还原得到化 合物(Ⅴ)； (6)化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)在碱性环境中缩合反应再 经过柱层析 得到化合物(Ⅵ)； (7)以化合物( Ⅲ)和化合物( Ⅵ)为原料， 在碱性环境中经酯交换反应再经过柱层析得 到所示化合物1； 上述步骤(1)至(7)的反应路线以及化 合物(Ⅰ)至(Ⅵ)的结构如下： 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于： 步骤(1)中反应溶剂为甲苯或苯。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(3)中柱层析的洗脱剂为体积比 40:1的二氯甲烷/甲醇 混合溶剂。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(4)中氢氧化钠溶液的质量浓度 为5％， 反应溶剂为氯仿 。权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115477657 A 26.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(6)中反应溶剂为无水的N,N ‑二 甲基甲酰胺、 二氯甲烷或四氢 呋喃； 碱性环境由三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺或吡啶提供； 柱 层析的洗脱剂为体积比5 0:1的石油醚/乙酸乙酯。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于： 步骤(7)中反应溶剂为无水的N,N ‑二 甲基甲酰胺、 二氯甲烷或四氢 呋喃； 碱性环境由三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺或吡啶提供； 柱 层析的洗脱剂为体积比1:1的石油醚/乙酸乙酯。 8.权利要求1所述的香豆素前药用于光照条件下逐渐释放出香豆素 ‑罗丹明体系实现 荧光信号比率型变化的用途； 其中， 光照波长为 405nm。 9.权利要求1所述的香豆素 前药用作H2S供体的用途。 10.根据权利要求9所述的用途， 所述香豆素前药在405nm光照触发下释放出羰基硫化 物， 经碳酸酐酶水解 生成H2S， 构建新型光控释放的硫化氢 供体分子 。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115477657 A 3