(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210727424.2 (22)申请日 2022.06.24 (71)申请人 中国科学院高能物理研究所 地址 100049 北京市石景山区玉泉路19号 (乙)院 (72)发明人 陈奎　邢更妹　刘秋洋　吕林雯　 李娟　常亚男　 (74)专利代理 机构 青岛智地领创专利代理有限 公司 37252 专利代理师 韩孟霞 (51)Int.Cl. A61K 9/00(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/36(2006.01) A61M 37/00(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统及 其制备方法与应用 (57)摘要 本发明涉及肿瘤 治疗技术领域， 提供了一种 负载BSH的可溶性微针透皮给药系统及其制备方 法与应用。 本发明负载BSH的可溶性微针透皮给 药系统包括采用透明质酸制成的基底和微针， 微 针内部装载有硼药BSH。 本发明还提出了真空干 燥法的负载BSH可溶性微针透皮给药系统的制备 方法， 先配置BSH溶液和HA溶液， 再将BSH溶液充 入清洗后的微针模具中， 真空干燥排出微针模具 中的空气后， 向微针模具中注入NA溶液进行超声 混合并对微针模具干燥处理后， 脱模、 封装、 灭菌 后制得负载有BSH的可溶性微针透皮给药系统。 本发明采用可溶性微针负载BSH应用于BNCT中， 提高了肿瘤中富集的硼药浓度， 降低了硼药的使 用剂量和对正常组织的毒副作用， 有效提升了硼 中子俘获治 疗的疗效。 权利要求书1页 说明书5页 附图3页 CN 115227636 A 2022.10.25 CN 115227636 A 1.一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统， 其特征在于， 包括基底以及在基底上阵列 分布的微针， 微针和基底均采用透明质酸制成， 微针设置为圆锥结构， 内部装载有硼药BSH 。 2.根据权利要求1所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统， 其特征在于， 所述 微针的底面 直径不小于 300 μm， 微针的长度为5 00～1000 μm。 3.根据权利要求1～2中任一项所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统 的制备 方法， 其特征在于， 基于真空干燥法制备装载有BSH的可溶性微针透皮给药系统， 包括以下 步骤： 步骤1， 将十一氢巯基十二硼化钠粉末溶解于水中， 制得BSH溶液， 再将透明质酸粉末溶 解于水中， 制得HA溶 液； 步骤2， 制备微针模具， 对微针模具进行超声清洗后， 将BSH溶液注入微针模具中， 使得 BSH溶液充满微针模具后， 将微针模具置于真空干燥箱中， 抽真空去除微针模具中的气泡， 排出微针模具中的空气； 步骤3， 将微针模具从真空干燥箱中取出， 去除微针模具中的去离子水后， 将HA溶液倒 入微针模具中并超声混合， 将微针模型再次置于空气干燥箱中， 在真空环境中进行干燥处 理后， 取出微针模型剥离脱模得到负载有BSH的可 溶性微针透皮给 药系统； 步骤4， 对负载有BSH的可 溶性微针透皮给 药系统进行封装和 辐照灭菌 。 4.根据权利要求3所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统的制备方法， 其特征 在于， 所述 步骤1中， BSH溶 液的浓度为3～5 0mg/mL， HA溶 液的质量分数为20％。 5.根据权利要求3所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统的制备方法， 其特征 在于， 所述 步骤3中， 干燥处 理过程中设置空气干燥箱的温度为 42℃， 干燥时长设置为12h 。 6.根据权利要求1～2中任一项所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统在硼中 子俘获治疗中的应用。 7.根据权利要求6所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统在硼中子俘获治疗 中的应用， 其特征在于， 利用负载BSH的可溶性微针透 皮给药系统给药后， BS H富集在肿瘤组 织中， 肿瘤组织中的硼浓度不低于20p pm。 8.根据权利要求6所述的一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统在硼中子俘获治疗 中的应用， 其特征在于， 利用负载BSH的可溶性微针透皮给药系统给药后， 肿瘤组织与正常 组织中的硼浓度比值 不低于3:1， 肿瘤组织与血 液中的硼浓度比值 不低于3:1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227636 A 2一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系统及其制备方 法与 应用 技术领域 [0001]本发明涉及肿瘤治疗技术领域， 具体涉及一种负载BSH的可溶性微针透皮给药系 统及其制备 方法与应用。 背景技术 [0002]放射肿瘤作为治疗恶性肿瘤的常规技术手段， 在对肿瘤进行治疗的同时也损伤正 常组织， 造成严重的毒副作用。 临床张常受正常组织耐受剂量的限制使得无法给予肿瘤足 够的照射剂量， 导致肿 瘤治疗的失败。 硼中子俘获治疗(BNCT)作为一种 二元、 细胞尺度、 强 靶向性的精准放疗方式， 相比于传统放射疗法具有显著的优势， 其对于黑色素瘤、 神经胶质 瘤和复发性头 颈癌等恶性肿瘤具有极好的杀伤作用， 有助于解决肿瘤的靶向放 射治疗。 [0003]硼中子俘获治疗(BNCT)对细胞的杀伤作用依靠非放射性同位素10B俘获热中子后 发生核反应， 产生α 粒子和反冲7Li核， 它们均具有高线性能量转移以及 一定的穿透能力， 但 其穿透能力有限(5～9 μm， 约为一个细胞直径)， 使得其仅能杀伤肿瘤细胞而不会损伤正常 组织的细胞。 硼中子俘获治疗作为二元化疗法分为两个治疗过程： 硼药递送和中子照射； 首 先为硼药递送过程， 通过注射硼携带剂， 使得每个肿 瘤细胞内10B原子的数量不少于109个， 其次为中子照 射过程， 通过中子照 射使得肿瘤细胞内的10B原子吸收中子产生细胞杀伤力。 目前， 得益于直线加速器中子源的发展， 中子辐照技术已经得到了有效解决， 所以现阶段对 于硼中子俘获治疗的限制主要集中于硼药递送过程。 因此， 为了保证硼中子俘获治疗的治 疗效果， 需要对BNCT 治疗的硼药递送过程做出努力。 [0004]为了保证BNCT的最佳治疗效果， 硼携带剂需要满足以下要求： (1)肿瘤细胞中10B的 含量不低于20 μg/g， 即每个肿瘤细胞内至少含有109个10B原子； (2)肿瘤组织与正常组织中 硼浓度之比(T/N)、 肿瘤组织与血液中硼浓度之比(T/B)均大于3； (3)能够在肿瘤细胞内长 时间保留， 并且能够以较快的速度从血液和正常组织中清除； (4)具有低内在毒性， 用来提 高换着对硼携带剂的最大耐受剂量。 [0005]目前， 硼携带剂已经发展至第二代。 第一代硼携带剂为硼砂、 硼酸及其衍生物， 由 于其缺乏肿瘤特异性， 导致其应用于BNCT治疗时治疗效果不理想且易于产生严重的副作 用。 第二代硼携带剂采用4 ‑二羟基硼基 ‑L型苯丙氨酸(BPA)和十一氢巯基十二硼化钠 (BSH)， BPA和BSH作为目前仅有的临床应用于BNCT过程的药物， 但BPA和BSH仍存在一定的缺 点， 虽然BPA可以通过LAT1等肿瘤富含的氨基酸转运蛋白在肿瘤中选择性积累， 但受反转运 机制影响， BPA易于被肿 瘤细胞排出， 滞留时间较短， 并且BPA还具有水溶性较差、 含硼量较 低的问题。 BSH存在肿瘤特异性较差的问题。 因此， 为了解决BPA和BSH应用于BNCT存在的问 题， 现阶段研究人员致力于开 发包括含硼小分子(氨基酸类衍生物、 卟啉类衍生物等)、 含硼 生物大分子(特异性配体、 单克隆抗体等)和含硼纳米药物(脂质体、 碳化硼纳米材料、 氮化 硼纳米材 料等)的第三代硼携带剂。 [0006]临床上BSH应用于硼中子俘获治疗时采用静脉注射的方式， 由于硼中子俘获治疗说　明　书 1/5 页 3 CN 115227636 A 3