(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210724242.X (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 申请人 杭州汉菁生物科技有限公司 (72)发明人 阮奔放　李勇　宋军　白芮松　 李金秀　 (74)专利代理 机构 杭州天正专利事务所有限公 司 33201 专利代理师 黄美娟　黄竞云 (51)Int.Cl. C07D 417/14(2006.01) C07D 421/14(2006.01) A61K 31/501(2006.01)A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 谷氨酰胺酶别构位点共价抑制剂及其制备 方法与应用 (57)摘要 本发明提供一种谷氨酰胺酶别构位点共价 抑制剂及其的制备方法与应用。 基于现有KGA别 构位点抑制剂， 设计合成含α， β ‑不饱和羧酸酯 侧链基团是常见共价抑制剂的片段的新型谷氨 酰胺酶共价抑制剂， 提高现有KGA别构位点抑制 剂的谷氨 酰胺酶抑制作用和抗肿瘤活性。 本发明 的共价抑制剂可以选择性的抑制KGA酶， 其抑制 肿瘤细胞生长的活性比先导化合物CB839提高了 3倍以上。 权利要求书3页 说明书16页 附图6页 CN 115286625 A 2022.11.04 CN 115286625 A 1.一种式I所示 化合物， 其中， R1为未取代或被三氟甲氧基、 甲氧基、 卤原 子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取 代的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； R2为H或未取代或被三 氟甲氧基、 甲氧基、 卤原 子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取代 的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； R3为H、 未取代或被三氟甲氧基、 甲氧基、 卤原子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取代 的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； X为硫或硒。 2.如权利要求1所述的式I所示 化合物， 其特 征在于所述式I所示 化合物为下列之一： 3.如权利要求1所述的式I所示化合物的制备方法， 其特征在于所述方法为： 式II所示 化合物、 式III所示化合物和苯并三氮唑 ‑N,N,N,N‑四甲基脲六氟磷酸盐溶于N,N ‑二甲基甲 酰胺中， 滴加N， N ‑二异丙基乙胺， 滴加 完毕后在60℃搅拌， 反应完毕后， 所得反应液经后处 理， 得到式I所示化合物； 所述式II所示化合物、 式III所示化合物、 苯并三氮唑 ‑N,N,N,N‑四 甲基脲六氟磷酸盐与N， N ‑二异丙基乙胺的物质的量之比为1:1.2:1.6： 2.5；权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 115286625 A 2其中， R1为未取代或被三氟甲氧基、 甲氧基、 卤原 子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取 代的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； R2为H或未取代或被三 氟甲氧基、 甲氧基、 卤原 子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取代 的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； R3为H、 未取代或被三氟甲氧基、 甲氧基、 卤原子、 亚甲二氧基中的一个或两个以上取代 的苯基、 吡啶、 吲哚或喹啉； X为硫或硒。 4.如权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法， 其特征在于： 所述N,N ‑二甲基甲酰 胺的体积以所述式I I所示化合物的物质的量计为12mL/m mol。 5.如权利要求3所述的式I所示化合物的制备方法， 其特征在于所述后处理为： 向所述 反应液中加入饱和食盐水， 过滤收集析出的固体， 所得滤液用乙酸乙酯萃 取， 得到乙酸乙酯 有机相； 所述固体用体积比为体积比为50:1的二氯甲烷与甲醇的混合液溶解后和所述乙酸 乙酯有机相合并； 所得混合液以体积比为50:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶剂作洗脱 液进行 柱层析， 收集含目标产物的洗脱液， 真空旋 干， 得到式I所示 化合物。 6.如权利要求1所述的式I所示化合物作为谷氨酰胺酶共价抑制剂在抑制谷氨酰胺酶 活性中的应用。 7.如权利要求6所述的应用， 其特 征在于所述式I所示 化合物为下列之一：权　利　要　求　书 2/3 页 3 CN 115286625 A 3