(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210719332.X (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 烟台邦杰生物科技有限公司 地址 264000 山东省烟台市中国 （山 东） 自 由贸易试验区烟台片区宁德街5号301 室 (72)发明人 李荀　李志宇　王海钠　刘兆鹏　 舒筱彤　 (74)专利代理 机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 372 21 专利代理师 李筝 (51)Int.Cl. C07D 239/553(2006.01) C07D 305/14(2006.01) C07D 475/08(2006.01)C07D 471/04(2006.01) C07D 487/04(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/495(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 47/54(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种抗肿瘤药物前药、 药物组合物及在肿瘤 靶向治疗领域的应用 (57)摘要 本发明涉及一种抗肿瘤药物前药、 药物组合 物及在肿瘤靶向治疗领域的应用。 为了提供一种 具有肿瘤靶向特异性识别和聚集作用的抗肿瘤 前药， 本发明提供了如下式I或式II所示的抗肿 瘤前药： 经验证， 上述抗肿瘤药物修饰方式能够有效提高 抗肿瘤药物的抗肿瘤活性， 还提供了一种协同抗 肿瘤给药方式， 具有良好的临床应用价 值。 权利要求书5页 说明书13页 附图2页 CN 115260107 A 2022.11.01 CN 115260107 A 1.一种抗肿瘤药物前药， 其特征在于， 所述前药中， 抗肿瘤药物与靶向修饰基团通过连 接链A连接， 所述前 药结构如下式I或式I I所示： 其中， 药物 表示抗肿瘤药物； R为靶向修饰基团， 为包括但不限于甲基、 羧基、 氨基、 酯基、 异羟肟酸、 肼基、 含取代基 的酰胺基中的一种； A为连接链， 为包括但不限于二硫键、 酰胺键、 酯键、 多胺或者脂肪基团中的一种或几种 的组合。 2.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物包括但不限于细胞 毒类药物、 激素类药物、 生物反应调节剂类、 单 克隆抗体 类药物； 在式II所示的结构中， 两种药物为相同药物或不同药物， 优选的， 两种药物为基于协同 增强目的 的两种不同的抗肿瘤药物。 3.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为5 ‑氟尿嘧啶， 所 述前药结构如下式 Ⅲ或式Ⅳ所示： 其中， n＝4～20之间的自然数； 具体的， 式 Ⅲ所示的前 药， 选自以下化 合物中的任意 一种： N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)己酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)辛 酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)癸酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)十二 酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)十四酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)棕榈酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)硬脂酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)二十碳 三酰胺； N‑(4‑(5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)苯基)二十二 碳酰胺。权　利　要　求　书 1/5 页 2 CN 115260107 A 24.如权利要求3所述 抗肿瘤药物前 药， 其特征在于， 式 Ⅲ所示化合物的合成路线如下： 具体的合成方式如下： 向5‑Fu的DMSO溶液中加入Et3N和K2CO3反应一段时间后， 逐滴加入1 ‑氟‑4‑硝基苯的 DMSO溶液； 将 上述反应体系在55～65℃、 N2氛围中反应4～6小时后冷却， 收集黄色沉淀并采 用Pd‑C催化氢化得到黄色油状物； 将所述黄色油状物溶于二氯甲烷， 冰浴条件下加入不同 碳链长度的正烷酸、 HOBt和EDCI反应10～20min， 加入N,N ‑二异丙基乙二胺室温下继续反应 4～5h后， 洗涤并干燥 粗品产物， 粗品通过乙酸乙酯/石油醚过柱得到式 Ⅲ所示化合物。 5.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药， 其特征在于， 式 Ⅳ所示的前药， 选自以下化合物 中的任意 一种： (5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)4‑(十二烷氧基)苯甲酸甲酯； (5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)甲基4 ‑(十四烷氧基)苯甲酸酯； (5‑氟‑2,4‑二氧基‑3,4‑二氢嘧啶 ‑1(2H)‑基)甲基4 ‑(十六烷氧基)苯甲酸酯； 优选的， 上述式 Ⅳ所示化合物的合成路线如下： 具体的合成方式如下： 将5‑Fu与30～40％ 的甲醛水溶液混合， 加入乙腈升温至55～65℃搅拌至固体溶解后继 续反应40～50min， 除去反应体系中的甲醛、 水和乙腈， 得到无色透明的粘稠 液体产物1,3 ‑ 二羟甲基 ‑5‑氟尿嘧啶； 将1,3 ‑二羟甲基 ‑5‑氟尿嘧啶、 不同碳链长度的对烷基氧基苯甲酸、 DCC和DMAP溶于无水乙腈中， 冰浴条件下反应0.5～1.5h， 升温至室温继续反应22～26h， 获 取滤液部分浓缩得到残渣， 对残渣利用乙酸乙酯/石油醚柱色谱分离纯化得到式IV所示化 合物。 6.如权利要求1所述抗肿瘤药物前药， 其特征在于， 所述抗肿瘤药物为紫杉醇， 所述前 药结构如下式V所示：权　利　要　求　书 2/5 页 3 CN 115260107 A 3