(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210718254.1 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 华北理工大 学 地址 063210 河北省唐山市曹妃甸区唐山 湾生态城渤海大道 21号 (72)发明人 尚宏周　来士胜　杨梦然　孙晓然　 乔宁　张学丽　 (51)Int.Cl. A61K 47/69(2017.01) A61K 47/58(2017.01) A61K 47/54(2017.01) A61K 31/352(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 协同响应性 槲皮素药物缓释载体制备方法 (57)摘要 本发明公开一种协同响应性槲皮素药物缓 释载体制备方法， 按比例将0.4  g中空介孔二氧 化硅HMSN、 0.1  mL的3‑巯基丙基三甲氧基硅烷和 0.5 mL的3‑氨基丙基三甲氧基硅烷加入装有40   mL的无水乙醇的烧瓶中反应， 离心收集沉淀， 将 其溶于DM F中， 并将溶于DM F中的丁二酸酐加入烧 瓶， 进行离心分离； 将0.4  g的上述样品与AIBN、 NHMA和NIPAM溶四氢呋喃中， 将反应温度升至65 ℃， 氮气氛围， 离心收集， 蒸馏水和无水乙醇洗 涤， 真空干燥后即可得到药物载体。 该载体对对 槲皮素具备良好的吸附能力和药物释放可控能 力。 权利要求书1页 说明书5页 附图6页 CN 115154617 A 2022.10.11 CN 115154617 A 1.协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 按比例将0.4  g中空介孔二 氧化硅 HMSN、 0.1  mL的3‑巯基丙基三甲氧基硅烷和0.5  mL的3‑氨基丙基三甲氧基硅烷加 入装有40  mL的无水乙醇的烧瓶中反应4  h， 之后离心收集沉淀， 将其溶于35  mL的N,N‑二甲 基甲酰胺DMF中， 并将溶于DMF中的丁二酸酐加入烧瓶， 反应12小时之后进行离心分离； 将 0.4 g的上述样品与偶氮 二异丁腈AIBN、 N ‑羟甲基丙烯酰胺 NHMA和N‑异丙基丙烯酰胺NIPAM 溶于40 mL的四氢呋喃THF中， 将反应温度升至65  ℃， 在氮气氛围下反应6  h， 反应结束后离 心收集产物， 并用蒸馏水和无水乙醇洗涤数次， 真空干燥后即可得到药物载体HMSN( ‑ COOH)@P(NIPAM‑co‑NHMA)。 2.根据权利要求1所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 所述 中空介孔二氧化硅HMSN的制备方法为， 按比例将30  mL蒸馏水、 214  mL无水乙醇和5  mL 氨 水加入烧瓶中， 缓慢滴加5  mL硅酸四乙酯TEOS， 室温下搅拌2  h， 随后离心、 洗涤以及干燥， 得到实心SiO2； 将上述0.30  g样品溶于60  mL蒸馏水中超声分散30  min， 之后将0.45  g 十 六烷基三甲基 溴化铵CTAB溶于90  mL无水乙醇、 1.65  mL氨水和90  mL蒸馏水中， 随后加入上 述超声的二氧化硅溶液继续反应0.5  h， 随后准确吸取0.75  mL 正硅酸乙酯， 缓慢加入 上述 反应中， 持续搅拌6  h； 之后离心洗涤， 将沉淀重新分散于蒸馏水中， 加入0.64  g 无水碳酸 钠Na2CO3， 50 ℃下磁力搅拌反应10  h， 之后离心收集沉淀物； 将浓盐酸和甲醇与上述样品混 合， 80 ℃下冷凝回流12  h， 之后离心洗涤， 干燥。 3.根据权利要求1所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， AIBN 为0.02 g、 NIPAM质量 为2.5 g以及NHMA为0.2 g。 4.根据权利要求1所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 载体 对槲皮素的吸附量 通过改变药物浓度和温度控制。 5.根据权利要求4所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 所述 槲皮素药物浓度为180  mg/L， 温度为25  ℃。 6.根据权利要求1所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于， 载体 HMSN(‑COOH)@P(NIPAM‑co‑NHMA)通过改变pH值和温度来控制药物槲皮素释放 量。 7.根据权利要求6所述的协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方法， 其特征在于所述 pH值为5.5， 所述温度为 40 ℃。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115154617 A 2协同响应性槲皮素药物缓释载体制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及 化学药物合成领域， 特别涉及 一种协同响应性槲皮素药物缓释 载体制 备方法。 背景技术 [0002]肿瘤部位因氧含量的不足导致糖类物质代谢降解产生了乳酸， 因此肿瘤部位呈现 弱酸性。 温度响应的载药粒子也是最近研究较多的一种智能响应型材料， 在作为药物载体 领域已经得到了广泛应用。 人体正常组织部位温度在37  ℃， 而患病肿瘤部位的温度一般高 于39 ℃。 两者之间的差异性在于肿瘤部位的血液流量以及代谢活动较快就导致了部分患 病区域的温度稍高一些。 单一条件刺激响应信号一般较弱， 往往达不到靶向定位释药 的目 的， 于是就有研究学者设计出多重刺激响应型药物载体来满足现实需求。 羧基具有明显的 pH响应性是因其在不同pH条件 下的电离程度差异较大导致的， N ‑羟甲基丙烯 酰胺 （NHMA） 因 含有叔胺基， 在肿瘤部位酸性环境下能够发生溶胀溶解现象， 为设计pH响应型药物载体提 供了思路。 温度敏感性单体N ‑异丙基丙烯酰胺 （NIPAM） 应用较为常见。 其作用原理是当聚合 物感知到外界环境的变化后， 会发生吸水膨胀或聚合物链段失水皱缩的现象， 这一结构变 化为后续药物分子的释放 提供了前提。 发明内容 [0003]发明目的： 设计 针对槲皮素的协同响应型 药物载体， 实现药物的准确释放。 [0004]本发明采用以下的技术方案： 协同响应性槲皮素药物缓释载体制 备方法， 按比例 将0.4 g中空介孔二氧化硅  HMSN、 0.1  mL的3‑巯基丙基三甲氧基硅烷和0.5  mL的3‑氨基丙 基三甲氧基硅烷加入装有40  mL的无水乙醇 的烧瓶中反应4  h， 之后离心收集沉淀， 将其溶 于35 mL的N,N‑二甲基甲酰胺 （DMF） 中， 并将溶于DMF中的丁二酸酐加入烧瓶， 反应12小时之 后进行离心分离； 将 0.4 g的上述样品与偶氮二异丁腈AIBN、 N ‑羟甲基丙烯酰胺NHMA和N ‑异 丙基丙烯酰胺NIPAM溶于40  mL的四氢呋喃 （THF） 中， 将反应温度升至65  ℃， 在氮气氛围下 反应6 h， 反应结束后离心收集产物， 并用蒸馏水和无水乙醇洗涤数次， 真空干燥后 即可得 到药物载体H MSN(‑COOH)@P(NIPAM‑co‑NHMA)。 [0005]进一步的， 所述中空介孔二氧化硅HMS N的制备方法为， 按比例将30  mL蒸馏水、 214  mL无水乙醇和5  mL 氨水加入烧瓶中， 缓慢 滴加5 mL硅酸四乙酯 （TEOS） ， 室温下搅拌2  h， 随 后离心、 洗涤以及干燥， 得到实心SiO2； 将上述0.30  g样品溶于60  mL蒸馏水中超声分散30   min， 之后将0.45  g 十六烷基三甲基溴化铵 （CTAB） 溶于90  mL无水乙醇、 1.65  mL氨水和 90  mL蒸馏水中， 随后加入 上述超声的二氧化硅溶液继续反应0.5  h， 随后准确吸取0.75  mL 正 硅酸乙酯， 缓慢加入上述反应中， 持续搅拌6  h； 之后离心洗涤， 将沉淀重新分散于蒸馏水 中， 加入0.64 g 无水碳酸钠 （Na2CO3） ， 50 ℃下磁力搅拌反应10  h， 之后离心收集沉淀物； 将 浓盐酸和甲醇与上述样品混合， 80  ℃下冷凝回流12  h， 之后离心洗涤， 干燥。 [0006]进一步的， AIBN 为0.02 g、 NIPAM质量 为2.5 g以及NHMA为0.2 g。说　明　书 1/5 页 3 CN 115154617 A 3