(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210716685.4 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 重庆医科 大学 地址 400042 重庆市渝中区医学院路1号 (72)发明人 赵征寰　霍琳琳　李木瑶　曾杰　 朱诗琦　 (74)专利代理 机构 重庆市信立达专利代理事务 所(普通合伙) 50230 专利代理师 任苇 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 47/60(2017.01) A61K 49/12(2006.01) A61K 49/18(2006.01) A61K 33/243(2019.01)A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 15/00(2011.01) (54)发明名称 用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物及其 制备方法 (57)摘要 本发明属于纳米药物 技术领域， 公开了一种 用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物及其制备 方法， 用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物为聚 乙二醇修饰的磁性金属合金， 金属合金为过渡金 属锰与稀有重金属铂。 本发明在无氧环境下经高 温热分解方法进行合成， 得到晶型稳定的小尺寸 球形磁性纳米药物； 由于铂这一重金属的引入可 以提升此纳米药物的旋转相关时间， 从而提高了 药物的T1造影成像能力； 同时， 过渡金属锰与铂 可以与肿瘤特定的微环境相响应， 在经EPR效应 到达肿瘤 环境后， 进行解离， 并释放锰离子， 进 一 步提升T1造影性能。 另外， 此药物又可在肿瘤区 域进行化学动力学治疗与光热治疗， 起到肿瘤治 疗效果。 权利要求书1页 说明书6页 附图5页 CN 115227816 A 2022.10.25 CN 115227816 A 1.一种用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物， 其特征在于， 所述用于肿瘤诊断与治疗 的磁性纳米药物为聚乙二醇修饰的锰铂金属 合金， 锰作为过渡金属元素， 可与大量水分子 进行结合， 铂作为强金属酶活性的重金属元素； 投料比按照1： 1的比例进行高温热分解反 应。 2.一种实施如权利要求1所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的用于肿瘤诊断 与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药 物的制备 方法包括以下步骤： 步骤一， 在氮气保护下， 将锰元素的金属盐与铂元素的金属盐溶解于二苄基醚中， 加入 1,2‑十六烷二醇、 油胺、 油酸， 将混合溶液加热至回流状态， 并在回流温度下持续进行一段 时间的加热； 步骤二， 待步骤一加热反应后的溶液冷却至室温， 加入无水乙醇， 并进行高转速离心处 理， 弃上清； 下层贴壁 沉淀是产物， 将产物重新溶解于有机溶剂中， 得到锰铂磁性纳米颗粒； 步骤三， 将步骤二所得锰铂磁性纳米颗粒加入无水乙醇进行高速离心， 弃上清液； 沉淀 重溶于三氯甲烷， 加入聚乙二醇， 充分 混匀后静置待溶剂挥发干； 步骤四， 将步骤三溶剂挥发干的沉淀加入去离子水并超声打散， 得到聚乙二醇修饰的 亲水性的锰铂磁性纳米药物。 3.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤一中的锰元素的金属盐、 铂元素的金属盐、 1,2 ‑十六烷二醇、 二苄基醚、 油酸、 油胺 的配比为10～ 200mg： 10～ 200mg： 20～80 0mg： 1～20mL： 10～10 00 μL： 10～10 00 μL。 4.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤一中的锰元素的化合物与铂元素的金属盐、 1,2 ‑十六烷二醇以质量计算， 二苄基 醚、 油酸、 油胺以体积计算； 所述锰元素的金属盐采用羰基盐或乙酰丙酮盐， 铂元素的金属 盐为乙酰丙酮盐或其 他金属盐。 5.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤一中的反应温度为2 97℃， 所述反应时间为1h 。 6.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤二中的无 水乙醇的加入量与反应液的体积比为10～5 00mL： 1～10 0mL。 7.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤二中的离心速率为8000rpm； 所述沉淀重新溶解有机溶剂为正己烷、 四氢呋喃、 三 氯甲烷。 8.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤三中的离心速率 为16000rpm。 9.如权利要求2所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物的制备方法， 其特征在于， 所述步骤三中的聚乙二醇分子量为200～6000kDa， 所述聚乙二醇为氨基、 羧基修饰或不修 饰。 10.一种如权利要求1所述的用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物在用作与肿瘤微环 境响应的磁共 振造影剂制备中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115227816 A 2用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳米药物及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明属于纳 米药物技术领域， 尤其涉及 一种用于肿瘤诊断与治疗的磁性纳 米药 物及其制备 方法。 背景技术 [0002]目前， 癌症以其多样性、 复杂性和易转移性已成为严重威胁人类生命健康的杀手。 根据2020年数据调查显示， 全球癌症患病新增达1930万例， 死亡例数为1000万例， 其中大部 分病例在诊断发现时早已错过最佳治疗时间。 因此， 发展更精进的诊断治疗方式， 尽早 发现 癌症并有效的治疗对于攻克癌症具有极其重大 的意义。 在现有临床肿瘤诊断方法中， 磁共 振成像(MRI)凭借着无电离辐射、 高组织分辨率等优势， 对肿瘤的早期精 准诊断起着重要作 用。 与此同时， 磁共振造影剂的引入进一步增加了诊断的敏感性和特异性。 由于Gd3+具有相 对长的电子弛豫时间以及 适当的水交换速率可显著缩短纵向弛豫时间(T1)， 现有临床应用 中常用的T1造影剂主要是Gd基造影剂， 如Gd ‑DTPA、 Gd‑DTPA‑BMA、 Gd‑DOTA等， 但已有临床数 据显示， Gd3+在严重肾功能不全的患者中， 肾清除率不足会引起肾原性系统性纤维化(NSF) 症状， 且其在骨骼、 人脑等组织中积聚， 会对人体产生潜在毒性， 生物安全性存在着一定的 问题。 超顺磁性氧化铁如Feraheme、 Ferridex， 作为临床常使用的T2造影剂， 有时会与某些 内源性疾病(如钙化、 出血、 金属沉积)相混淆。 因此开发新型高性 能T1、 T2造影剂尤为重要。 现阶段， 肿瘤 治疗的主要手段为手术切除、 放疗、 化疗， 但由于病灶的不确定性及复杂性， 三 种治疗手段的实际临床应用存在着极为严重的局限性。 手术切除病灶难以完全清除， 易复 发； 化疗放疗毒副作用大， 治疗的同时对患者的身体健康产生较大影响， 影响疗效。 因此， 研 制易于控制、 毒副作用低新型疗法受到广泛关注。 [0003]近几年， 纳 米医学快速兴起， 多种纳 米药物被研究出来， 其中磁性纳 米药物以其独 有的磁性性质， 可被用作磁共振造影剂， 增强正常组织与病变部位对比， 提高肿瘤早期诊断 的精确性； 且其本身除具有高效的造影性能外， 还有着纳米药物所具有的与肿瘤微环境相 响应的特殊光、 电、 化学等性质， 在肿瘤诊断同时又起着高效的治疗作用。 其基于肿瘤微环 境(乏氧， 大量乳酸堆积使其pH 值为6.5～6.8， H2O2与GSH过表达等)进行肿瘤治疗， 提高肿瘤 治疗的效果， 克服了传统手术切除、 放疗、 化疗三种治疗手段的局限性。 此外， 磁性纳米药物 有着颗粒小、 易于控制的优势， 可利用肿瘤组织的高通透长滞留效应大量富集到肿瘤区域， 发挥其诊段治疗效果后， 又可经血液循环经肾脏代谢排出， 与 原有造影剂及治疗 药物相比， 有着高效低毒性的优势。 对肿瘤的诊断治 疗具有极其重大的意 义。 [0004]通过上述分析， 现有技术存在的问题及缺陷为： 现有临床应用的磁共振造影剂的 空间分辨率与时间分辨率在微小疾病的诊断上仍存在着不 足， 体内循环时间短、 毒性较高， 生物安全性存在着一定的问题。 且现阶段 临床病例中， 由于病灶的不确定性及复杂性， 实现 肿瘤治愈仍面临着严峻的挑战。 。 如手术切除病灶难以完全清除， 易复发； 化疗放疗毒副作 用大， 治疗的同时对患者的身体健康产生较大影响， 影响疗效等。说　明　书 1/6 页 3 CN 115227816 A 3