(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210718493.7 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 湖北医药 学院 地址 442012 湖北省十堰市茅箭区人民南 路30号 (72)发明人 刘莹　彭鹏　司渊　刘雪文　 向雨晨　申杰　谭苗　 (74)专利代理 机构 华进联合专利商标代理有限 公司 44224 专利代理师 苏婕 (51)Int.Cl. A61K 31/366(2006.01) A61K 36/53(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 大萼变型甲素的新应用 (57)摘要 本发明提供了一种大萼变型甲素的新应用， 具体是大萼变型甲素在制备诱导铁死亡的制剂 中的应用及作为分子胶促进癌蛋白ETS1降解的 应用， 并通过生物实验得 以验证。 这些发现开拓 了大萼变型甲素的用途领域， 为新型预防与治疗 肿瘤药物的开发提供了解决方案 。 权利要求书1页 说明书8页 附图3页 CN 114948943 A 2022.08.30 CN 114948943 A 1.大萼变型甲素在制备诱 导铁死亡的制剂中的应用。 2.根据权利要求1所述的大萼变型甲素在制备诱导铁死亡的制剂中的应用， 其特征在 于， 诱导铁死亡的介导通路包括抑制GPX4表达、 抑制xCT表达与诱导转铁蛋白表达中的一种 或多种。 3.根据权利要求1所述的大萼变型甲素在制备诱导铁死亡的制剂中的应用， 其特征在 于， 诱导铁死亡 的介导通路还包括诱导活性氧的产生和/或积累、 抑制 谷胱甘肽的产生和/ 或积累、 诱导脂质氧化与诱 导铁积累中的一种或多种。 4.根据权利要求1所述的大萼变型甲素在制备诱导铁死亡的制剂中的应用， 其特征在 于， 诱导铁死亡为诱导细胞铁死 亡， 所述细胞包括乳腺癌细胞。 5.大萼变型甲素在制备抑制ETS1 ‑CIP2A信号通路的制剂中的应用。 6.根据权利 要求5所述的大萼变型甲素在制备抑制ETS1 ‑CIP2A信号通路的制剂中的应 用， 其特征在于， 抑制ETS1 ‑CIP2A信号通路包括 直接结合ETS1并抑制ETS1蛋白的表达 。 7.根据权利 要求6所述的大萼变型甲素在制备抑制ETS1 ‑CIP2A信号通路的制剂中的应 用， 其特征在于， 在直接结合ETS1并抑制ETS1 蛋白的表达中， 大萼变型甲素作为分子胶连接 ETS1与E3连接酶SYVN1， 从而促进ETS1蛋白降解。 8.大萼变型甲素在制备 预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。 9.根据权利要求8所述的大萼变型甲素在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用， 其特 征在于， 预防和/或治疗肿瘤的机理包括诱导铁死亡与抑制ETS1 ‑CIP2A信号通路中的一种 或两种。 10.根据权利要求8所述的大萼变型甲素在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用， 其 特征在于， 所述预防和/或治疗肿瘤药物包 含大萼变型甲素以及药 学上可以接受的辅料。 11.根据权利要求8～10任一项所述的大萼变型甲素在制备预防和/或治疗肿瘤药物中 的应用， 其特征在于， 所述预防和/或治疗肿瘤药物的剂型为片剂、 粉剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 丸 剂、 口服液或注射剂。 12.根据权利要求8～10任一项所述的大萼变型甲素在制备预防和/或治疗肿瘤药物中 的应用， 其特 征在于， 所述预防和/或治疗肿瘤药物为预防和/或治疗乳腺癌药物。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114948943 A 2大萼变型甲素的新应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药 领域， 特别是 涉及一种大萼变型甲素的新应用。 背景技术 [0002]乳腺癌已成为全球第一高发癌 症， 2020年全球肿瘤统计数据显示， 全球范围内， 每 年有新发乳 腺癌患者2261419例。 中国女性乳腺癌新 发病例42万， 位居2020年中国女性新发 癌症首位， 并且我国乳腺癌发病率仍呈上升趋势。 手术的创伤、 放化疗的不良反应及 靶向治 疗的经济负担等 都成为乳腺癌治疗中亟待解决 的难题， 而寻找新的治疗策略和药物以延长 乳腺癌患者的生存期至关重要。 [0003]铁死亡是一种铁依赖， 区别于细胞凋亡、 细胞坏死、 细胞自噬的新型的细胞程序性 死亡方式， 形态上主要表现为线粒体的体积缩小、 双层膜密度增加、 嵴减少或消失。 在生化 方面， 发生铁死亡的细胞会出现谷胱甘肽耗竭、 GPX4活性下 降， 并且脂质氧化产物不能经 GPX4催化的谷胱甘肽还原反应进行代谢， 继而Fe2+以与芬顿反应类似的方式氧化脂质并产 生大量活性氧， 最 终促使细胞发生铁死亡。 在细胞发生铁死亡的过程中， 细胞膜上的多不饱 和脂肪酸在酯氧合酶和铁的催化下产生脂质活性氧， 而脂质活性氧的清除主要由GPX4完 成。 当胱氨酸谷氨 酸反向转运体被抑制时， 阻碍胱氨酸向细胞内导入， 使合 成谷胱甘肽所必 需的半胱氨酸减少， 谷胱甘肽合成受阻导致谷胱甘肽依赖性GPX4失活， 造成细胞内脂质活 性氧堆积， 从而引起细胞的氧化性损伤， 其中抑制胱氨 酸/谷氨酸逆向转运蛋白System  Xc‑ 及GPX4失活、 谷胱甘肽耗竭成为诱导细胞发生铁死亡的关键环节。 铁死亡与肿瘤治疗密切 相关， 因此， 全面认 识肿瘤铁死 亡的调控机制具有重要的治疗意 义和广泛的应用前 景。 [0004]ETS1(E26  transformation  specific ‑1)是一种调控多种癌基因表达的转录因 子。 研究发现， ETS1在乳腺癌等恶性肿 瘤中呈高表达， 其可通过增强癌细胞的侵袭性、 上皮 间质转化以及耐药性等特性促进癌症的发展。 蛋白磷酸酶2A的癌性抑制剂CIP2A (cancerous  inhibitor  of protein phosphatase  2A)是近年新发现的一种人类癌蛋白， 研究发现ETS1是调控CIP2A基因转录的关键转录因子， 在肿瘤细胞中促进CIP2A的转录表 达。 因此， 通过抑制ETS1 ‑CIP2A信号及其 转录机制对于 乳腺癌治疗不失为 一种新策略。 [0005]大萼变型甲素是从唇形科香茶菜属植物中分离出的一种全新的二萜类化合物， 在 肿瘤中的作用及机制尚未 见任何报道。 发明内容 [0006]基于此， 本发明提供了一种大萼变型甲素的新应用， 具体是大萼变型甲素在制 备 诱导铁死亡的制剂中的应用。 [0007]本发明通过如下技 术方案实现。 [0008]大萼变型甲素在制备诱 导铁死亡的制剂中的应用。 [0009]在其中一个实施例中， 诱导铁死亡的介导通路包括抑制GPX4表达、 抑制xCT表达与 诱导转铁蛋白表达中的一种或多种。说　明　书 1/8 页 3 CN 114948943 A 3