(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210727659.1 (22)申请日 2022.06.23 (71)申请人 浙江工业大 学 地址 310014 浙江省杭州市拱 墅区潮王路 18号 (72)发明人 燕云峰　叶文博　帅棋　 (74)专利代理 机构 杭州浙科专利事务所(普通 合伙) 33213 专利代理师 龚如朝 (51)Int.Cl. A61K 9/52(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/42(2017.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种紫杉醇纳米制剂及其制备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种紫杉醇纳米制剂及其制 备方法和应用， 所述紫杉醇纳米制剂的制备方法 为， 将紫杉醇、 玉米醇溶蛋白和PEG ‑b‑PLA两亲性 嵌段共聚物溶解于有机溶剂混合形成的混合溶 液作为1号流股， 去离子 无菌水作为2号流股， 将1 号和2号两个流股同时注入到两通道限域对冲混 合器中进行快速混合， 收集得到制备的纳米粒子 悬浮液， 即制得含紫杉醇纳米制剂 的混合物。 本 发明利用疏水性玉米醇溶蛋白与紫杉醇的相容 性， 结合玉米 醇溶蛋白的自组装 特性以及嵌段共 聚物PEG‑b‑PLA作为稳定剂外衣， 制备药物封装 效率、 稳定性提高的、 药物释放性能优良的紫杉 醇纳米粒子， 该方法简便快捷且易于控制， 制备 出的纳米粒子粒径分布均匀。 权利要求书1页 说明书8页 附图8页 CN 114983976 A 2022.09.02 CN 114983976 A 1.一种紫杉醇纳米制剂的制备 方法， 其特 征在于， 包括如下步骤： 1） 将紫杉醇溶解于有机溶剂， 得到第一溶 液； 2） 将玉米醇溶蛋白溶解于有机溶剂， 得到第二溶 液； 3） 将PEG‑b‑PLA两亲性嵌段共聚物溶解于有机溶剂， 得到第三溶 液； 4） 将第一溶液、 第二溶液和第三溶液混合， 获取混合溶液， 作为1号流股； 去离子无菌水 作为2号流股； 5） 将1号和2号两个流股同时注入到两通道限域对冲混合器 中进行快速混合， 收集得到 制备的纳米粒子悬浮液， 即制得含紫杉醇纳米制剂的混合物。 2.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法， 其特征在于， 配制第一溶液、 第二溶液和第三溶 液的有机溶剂均为 二甲基亚砜DMSO。 3.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法， 其特征在于， PEG ‑b‑PLA两亲 性嵌段共聚物中， PEG嵌段分子量为1 −5 kDa， 优选为4   ‑5 kDa， PLA嵌段分子量为2 −16  kDa， 优选为8 ‑16 kDa。 4.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法， 其特征在于， 所述紫杉醇、 玉 米醇溶蛋白和P EG‑b‑PLA两亲性 嵌段共聚物， 它们溶于有机溶剂中的配置浓度均不高于100   mg/mL。 5.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制 剂的制备方法， 其特征在于， 所述1号流股中， 紫杉醇的终浓度为0.5~2 mg/mL， 优选为1  mg/mL； PEG ‑b‑PLA两亲性嵌段共聚物的终浓度为 5~15mg/mL， 优选为10  mg/mL； 玉米醇溶蛋白的终浓度为1~50 mg/mL， 优选为10  mg/mL。 6.如权利要求5所述的一种紫杉醇纳米制 剂的制备方法， 其特征在于， 所述1号流股中， PEG‑b‑PLA两亲性嵌段共聚物与玉米醇溶蛋白的质量浓度比为1~10:1。 7.如权利要求1所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法， 其特征在于， 所述1号、 2号两 个流股分别通过注射泵同时注入两通道限域对冲混合器混合腔体。 8.如权利要求7所述的一种紫杉醇纳米制剂的制备方法， 其特征在于， 调节注射泵注射 流股1流速为 4~8mL/min， 优选为6  mL/min， 流股2流速为5 0~60mL/min， 优选为54  mL/min。 9.如权利要求1~8任一所述方法制备的紫杉醇纳米制剂， 其特征在于所述紫杉醇纳米 制剂为装载紫杉醇的玉米醇溶蛋白/PEG ‑b‑PLA纳米粒子 。 10.如权利要求9所述的紫杉醇纳米制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114983976 A 2一种紫杉醇纳米制剂及其制备方 法和应用 技术领域 [0001]本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种紫杉醇纳米制剂及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]高分子纳米载体是随着 药物学研究、 生物材料学和临床医学的发展而新兴的给药 技术， 引起了广泛的关注和研究。 [0003]紫杉醇(PTX)作为最广泛使用的抗癌药物， 已被证明对多种癌症具有显著的抗肿 瘤活性。 但紫杉醇水溶性很差， 在水相环境中难以均匀分散， 造成生物利用度低， 因此需要 将其制成合适的药物剂型。 为了增加 紫杉醇药物的溶解度、 稳定性， 降低毒性， 消除现有紫 杉醇药物剂型 的不良反应， 国内外研究人员展开了广泛的紫杉醇药物新剂型 的研究， 包括 微球、 胶束、 脂质体等。 这些剂型仍存在包封率低、 不稳定、 易泄露等缺陷， 限制了其产业化 发展和临床应用。 [0004]近年来， 使用聚合物材料制 备纳米粒子作为递送载体受到广泛关注， 玉米醇溶蛋 白(zein)由于其独特的性质， 成为制备纳米粒子的理想材料。 玉米醇溶蛋白已被美国食品 和药物管理局(FDA)批准为 公认安全(GRAS)赋形剂， 由于其独特的疏水性和自组装 特性， 以 及优异的生物降解性和生物相容性， 在制造用于递送疏水性药物的纳米粒子载体方面显示 出巨大潜力。 [0005]聚乙二醇聚乳酸两亲性嵌段共聚物(PEG ‑b‑PLA)由于具有生物相容性、 生物可降 解性和无毒 特性， 是少数获得美国食品和药物管 理局(FDA)批准的聚合物载体之一。 P EG‑b‑ PLA胶束能够 包载紫杉 醇等疏水性小分子药物， 改善其水溶性和增加体内血液循环， 可以缓 慢释放药物， 降低药物毒性， 促进 药物在肿瘤部位的吸收。 通过调节PE G和PLA的比例及分子 量， 可以获得 具有不同性质的胶束。 [0006]为了进一步提高纳 米胶束药物封装效率、 稳定性、 改善缓控释性能、 提高药物递送 效率和治疗效果， 基于疏水性玉米醇溶蛋白和 紫杉醇之间的相容性， 考虑将玉米醇溶蛋白 和PTX共包封到PEG‑b‑PLA胶束中形成稳定的纳米粒子， 有望成为独特的解决方案 。 [0007]利用新型、 改进的制备方法和技术， 是获得性能优良纳 米粒子的重要环节。 应用瞬 时纳米沉淀技术(Flash  Nanoprecipitation， FNP)是用作构建药物递送纳米粒子载体的有 效方法， 具有 可控、 连续且 可扩展的优点。 瞬时纳米沉淀技术使物质能够在受限的腔室内以 高能量密度湍流共混， 促进分子迅速扩散并为粒子成核提供局部过饱和条件， 两相界面处 的疏水化合物因为溶解度的迅速下降， 相互无序聚集形成分子团簇。 随着有机溶剂的进一 步扩散， 分子团簇间进一步聚集， 直至团簇的聚集体表面出现了足够多的高分子亲水段， 团 簇的进一步聚集被终止。 纳米粒子可以快速而又可控地形成， 可用于制备尺寸小、 粒径窄分 布的纳米粒子 。 发明内容 [0008]为了克服现有技术的上述缺点与不足， 提高药物载体的稳定性和药物封装效率，说　明　书 1/8 页 3 CN 114983976 A 3