(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210710761.0 (22)申请日 2022.06.22 (71)申请人 福州大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县福州大 学城乌龙江北 大道2号福州大 学 (72)发明人 李雪岩　黄剑东　柯美荣　李兴淑　 郑碧远　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 专利代理师 刘佳　蔡学俊 (51)Int.Cl. A61K 41/00(2020.01) A61K 9/127(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 酞菁-青蒿琥酯携氧脂质体复合物及在 声动 力中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质 体复合物及其在肿瘤声动力治疗中的应用。 所述 脂质体复合物中同时含有携氧载体全氟三丁胺 和酞菁锌 ‑青蒿琥酯偶联物， 其在常氧和缺氧条 件下， 均可经超声波激发而产生较高量的单线态 氧与明显的声敏活性， 因而可以改善肿瘤缺氧微 环境， 具有较高的声动力抗癌活性， 在缺氧肿瘤 的治疗领域具有显著的应用前 景。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 115068608 A 2022.09.20 CN 115068608 A 1.一种具有声敏活性的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 所述脂质体复 合物是将酞菁锌 ‑青蒿琥酯偶联物与携氧载体全氟三丁胺包封于类脂质双分子层内形成的 微型囊泡。 2. 根据权利要求1所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 所述脂质体 复合物的粒径为10 0‑200 nm。 3.根据权利要求1所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 其制备包括 如下步骤： 1） 将二棕榈 酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇2000 ‑叶酸、 胆固醇、 酞 菁锌‑青蒿琥酯偶联物和全氟三丁胺按比例加入三氯甲烷/乙酸乙酯的混合溶剂中， 超声处 理1‑5 min使所有原料完全溶解分散； 2） 超声后， 将溶液减压旋蒸至瓶底形成一层薄膜， 然后加入去离子水进行超声， 使其脱 壁形成脂质体悬浮液； 3） 在0℃~20℃下将所得脂质体悬浮液超声15~20分钟， 然后以0.22  μm的微孔滤头过滤 挤压， 再于4℃~25℃用去离 子水透析3 6~ 48小时， 得到所述脂质体纳米复合物。 4.根据权利要求3所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 步骤1） 中所 用全氟三丁胺、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 胆固醇、 二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺 ‑聚乙二醇2000 ‑叶 酸和酞菁锌 ‑青蒿琥酯偶联物的摩尔比为13 5.3:18:9:5:1。 5.根据权利要求3所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 步骤1） 所述 混合溶剂中三氯甲烷和乙酸乙酯的体积比为7:3 。 6.根据权利要求3所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物， 其特征在于： 步骤3） 所述 透析采用分子量 为3000的再生纤维素透析袋。 7.一种如权利要求1所述的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物在制备肿瘤声动力治疗 敏化剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068608 A 2酞菁‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物及在声动力中的应用 技术领域 [0001]本发明属于功能材料技术领域， 具体涉及一种酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体及其在 抗肿瘤中的应用。 背景技术 [0002]肿瘤是世界高发疾病， 已成为威胁人类生命的主要疾病之一。 传统的疗法如手术 治疗、 化疗、 放疗等伴随着极大的副作用： 术后易 感染、 复发； 治疗周期 长， 病人痛苦不堪； 反 复用药产生耐药性等。 因此肿瘤的防治已经成为当前亟待解决的问题。 随着科技的进步和 社会的发展逐渐涌现出一批潜力抗癌疗法， 如声动力疗法 （sonodynamic  therapy， SDT） 。 SDT是基于光动力疗法 （Photodynamic  therapy， PDT） 的一种无创而精准的新型抗癌疗法， 其作用过程是以超声波作为能量源， 在氧环境中激活声 敏剂产生 ROS， 并形成空化、 气泡、 热 疗， 最终导致肿瘤细胞死亡。 SDT因具有非侵入性、 较深的组织穿透性而成为研究热点。 声敏 剂是决定声动力效果的关键因素。 因此， 设计并构建性能优良的声敏剂体系 是提高声敏活 性的要义。 [0003]肿瘤微环境 （TME） 是指肿瘤在生长进程中为其生长 （发生与发展） 、 运动 （包括转移 和侵袭） 提供必 要营养物的一种局部相对稳态环 境， 它是由肿瘤自身细胞、 基质细胞和其他 细胞外基质所构成。 就其理化性质而言， TME与人体正常内部环 境存在较大差异。 TME显著特 征是氧气 （O2） 含量低、 pH低、 压力高， 这主要是由于恶性肿瘤细胞增 殖周期快、 肿瘤的脉管 系统异常受损等原因造成。 缺氧是大多数实体瘤的一个共同特征， 其打破了供氧与耗氧之 间动态平衡， 使接近肿瘤血管70 ‑150 μm处的异常增殖的肿瘤细胞消耗可利用的O2， 从而限 制了氧气向肿瘤深层的扩散， 导致组织正常氧气张力降低， 使得肿瘤缺氧即肿瘤组织区域 内氧分压值 （pO2） 小于2.5  mmHg。 因此改善肿瘤缺氧微环境对癌症治疗至关重要。 [0004]全氟化碳是一种常见的含有多氟原子的化合物， 其中所有C –H键均被C –F键取代， 由于它的低表面张力、 粘度和生物系统中的化学惰性， 全氟化碳已广泛用于工业和医学应 用， 例如冷冻剂、 麻醉、 放疗调节和玻璃体视网膜手术。 美国食品药品监督管 理局 （FDA） 批准 了几种全氟化碳用于增强对比的超声成像。 与血红蛋白相反， 氧分子通过物理力介导的吸 附作用被内化在 全氟化碳中。 因此， 溶解在 全氟化碳中的氧气量随氧气张力线性增加， 并且 与温度成反比。 氧在全氟化碳中的溶解度在25℃ （1个大气 压） 下， 每100毫升液体约含40 –50 毫升氧气， 这使其 非常适合用作血液替代品。 全氟化碳是具有潜在价值的氧气调节剂， 具有 巨大的潜力来补充氧气消耗并促进ROS的产生。 发明内容 [0005]本发明的目的在于提供一种具有声敏活性的酞菁 ‑青蒿琥酯携氧脂质体复合物及 其制备与应用， 其不仅显示优异的肿瘤 靶向性， 而且可改善肿瘤缺氧微环境， 在实体瘤的声 动力治疗中有显著优势。 [0006]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案：说　明　书 1/5 页 3 CN 115068608 A 3