(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210733521.2 (22)申请日 2022.06.22 (71)申请人 深圳市人民医院 地址 518020 广东省深圳市罗湖区东门北 路1017号大院留医部外科楼B座 1楼彩 超室2号 (72)发明人 张海　陈敬钦　薛强　谢鑫　 任亚光　张若昕　刘成波　张其清　 徐金锋　 (74)专利代理 机构 广州三环 专利商标代理有限 公司 44202 专利代理师 许东辉 (51)Int.Cl. A61K 49/22(2006.01) A61K 49/18(2006.01)A61K 49/12(2006.01) A61K 41/00(2020.01) A61K 47/69(2017.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种靶向肿瘤的光声多模成像和光热治疗 的纳米金属有机 框架分子 探针及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及生物医药技术领域， 具体公开了 一种用于主动靶向肿瘤的光声、 MRI显像和光热、 热消融治疗增敏的纳米金属有机框架(nMOF)分 子探针及其制备方法。 该所述分子探针具有核壳 结构， 以多模磁共振(MRI)造影剂功能与热消融 增敏剂的普鲁士蓝铁基nMOF颗粒为核， 吸附近红 外二区荧光染料IR ‑1061， 外层包裹二氧化硅。 本 发明制备的(PB@IR1061@SiO2分子探针， 缩写 PIS)， 具有近红外二区的吸收波长， 生物相容、 稳 定性良好， 能主动靶向肿瘤并富集。 用近红外二 区波长红外线(NIR  II)等电磁波对靶组织辐照， 该分子探针具有可视化靶向增强肿瘤光声、 MRI 多模成像； 精准 提高光热治 疗， 热消融增敏作用。 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 CN 115120748 A 2022.09.30 CN 115120748 A 1.一种用于靶向肿瘤的光声、 MRI显像和光热治疗、 热消融增敏效能的纳米金属有机框 架分子探针， 其特征在于， 所述纳米金属有机框架分子探针具有核壳结构， 以普鲁 士蓝纳米 颗粒为核， 近红外二区荧光染料I R‑1061吸附于普鲁 士蓝纳米颗粒的表面为壳， 在核壳结构 的外层包裹 二氧化硅形成分子 探针。 2.如权利要求1所述的纳米金属有机框架分子探针， 其特征在于， 所述普鲁士蓝纳米颗 粒与近红外二区荧 光染料IR ‑1061的质量比为(1 ‑5):(1‑5)。 3.如权利要求2所述的纳米金属有机框架分子探针， 其特征在于， 所述普鲁士蓝纳米颗 粒与近红外二区荧 光染料IR ‑1061的质量比为1:(0.5 ‑1.1)。 4.一种用于靶向肿瘤的光声、 MRI显像和光热治疗、 热消融增敏的纳米金属有机框架分 子探针的制备 方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： S1、 称取普鲁士蓝纳米颗粒、 近红外二区荧光染料IR ‑1061分别溶于去离子水和溶剂 中， 超声混匀， 形成普鲁士蓝 ‑IR1061混合溶 液； S2、 称取十六烷基三甲基溴化铵、 去离子水和无水乙醇形成混合液A， 将普鲁士蓝 ‑ IR1061混合溶 液加入至混合液A中混合， 形成混合液B； S3、 在混合液B中加入正硅酸四乙酯搅拌混匀， 制得用于靶向肿瘤的光声、 MRI显像和光 热治疗、 热消融增敏的纳米金属有机 框架分子 探针。 5.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述溶剂包括二甲基亚砜、 二氯甲烷、 丙 酮、 MeOH和二甲基甲酰胺中的任意 一种。 6.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述普鲁士蓝纳米颗粒与近红外二区荧 光染料IR ‑1061的质量比为(1 ‑5):(1‑5)。 7.如权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述普鲁士蓝纳米颗粒与近红外二区荧 光染料IR ‑1061的质量比为1:(0.5 ‑1.1)。 8.如权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述近红外二区荧光染料IR ‑1061和十 六烷基三甲基溴化铵的质量比为(1 ‑5mg):(0.1g ‑0.3g)。 9.如权利要求1 ‑3任一项所述的纳米金属有机框架分子探针在制备可视化靶向增强肿 瘤光声成像显影、 MRI多模成像造影剂、 光热治疗制剂和热消融增敏剂中的应用。 10.如权利要求9所述的应用， 其特征在于， 所述纳米金属有机框架分子探针的浓度为 1‑200 μg/mL。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115120748 A 2一种靶向肿瘤的光声多模成像和光热治疗的纳米金属有机框 架分子探针及其制备方 法 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药技术领域， 尤其是涉及一种用于靶向肿瘤的光声、 MRI显像和 光热治疗、 热消融(微波、 射频、 HIFU)增敏功能的纳米金属有机框架(nMOF)分子探针及其制 备方法。 背景技术 [0002]近年来， 作为一种 非入侵式和非电离式的新型生物医学成像， 光声成像技术迅速 发展， 其结合了组织显像中经典光学高选择性和传统超声深穿透性， 具备高分辨率和高对 比度的优点[1]。 [0003]热疗是一种利用高温来杀伤肿瘤的治疗方法， 其中电磁波热和光热、 聚焦超声能 量是常用的三种热疗方式， 即分别利用材料的磁热和光热、 声 热转换性能， 有效地将 磁和光 能转换、 聚焦 声学能量为热能， 产生高温杀伤肿瘤细胞。 热疗 可特异性的杀伤肿瘤细胞而对 正常细胞影响微小， 因此被医学界称之为 “绿色疗法 ”。 具有较高组织穿透能力的近红外光 被广泛的应用于热疗中， 通过将近红外光的能量辐照到肿瘤区域， 使肿瘤区域升温达到43 ℃从而治疗肿瘤。 而传统药物吲哚菁绿(ICG)等近红外染料是在近红外光照射下达到热疗 效果[2]。 [0004]微波治疗通过照射， 辐照区域极性分子间高速振荡， 改变存在的磁阻阻尼机理产 热； 射频电流流经人体组织时， 因电磁场的快速变化使得细胞内的正负离子快速运动， 使得 它们之间以及它们与细胞内的其它分子、 离子等摩 擦产热； HIFU(即聚焦 超声)， 通过聚集声 能机理产热。 微波、 射频、 HIFU等不同波谱电磁波使靶肿瘤组织快速升温、 在肿瘤部位诱导 细胞凋亡、 甚至直接 凝固坏死。 [0005]普鲁士蓝铁基nM OF(Prussian Blue， PB)是经典光声成像的造影剂， 具有多孔结构、 大的 比表面积、 多样化的形态和良好的生物降解性， 是微波、 射频、 HIFU热消融治疗增敏剂[3]。 普 鲁士蓝作为一种铁基金属有机框架(Fe ‑MOF),不仅是经典光声成像的造影剂， 还用作磁共 振(MRI)造影(增强)剂[4]。 [0006]另外， 普鲁士蓝铁基MOF具有过氧化氢 酶功能， 催化肿瘤内部的H2O2产生氧气， 改善 肿瘤乏氧环境， 通过缓解对肿瘤化疗的耐药性， 而发挥治疗功能[5,6]。 [0007]纳米医学的发展， 为治疗药物、 影像诊断显影剂的高效递送提供了契机， 包括高分 子及无机物材料 的纳米载体， 广泛应用于各种 药物的输送。 最近发现对纳米载体进行靶向 分子的修饰(例如： 抗体)， 可以提高纳米载体的肿瘤 靶向性； 但是脱靶效应导致靶向效率低 与存在一定生物毒性， 影响纳米载体技术的发展。 随着细胞生物膜(如红细胞膜， 白细胞膜， 癌细胞膜)等技术的兴起， 越来越多的研究证明： 通过纳米载体上包裹细胞生物膜， 提高纳 米药物体内血液循环时间， 增强生物相容性， 降低荷载药物的泄露， 大大提高纳米载体的递 送效率[7,8]。 [0008]主要选用小 分子染料、 二维材料、 贵金属材料、 碳基材料和纳 米复合物等材料制备说　明　书 1/6 页 3 CN 115120748 A 3