(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210705238.9 (22)申请日 2022.06.21 (71)申请人 攀枝花市中心医院 地址 617000 四川省攀枝花市东区益康街 34号 (72)发明人 晏子俊　张良明　陈彤　伍晓萍　 杨坤　 (74)专利代理 机构 成都虹桥专利事务所(普通 合伙) 51124 专利代理师 罗贵飞 (51)Int.Cl. A61K 9/127(2006.01) A61K 31/365(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01)A61K 47/24(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂 质载体及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种具有肿瘤靶向性的去甲 斑蝥素纳米结构脂质载体及其制备方法， 属于医 药制剂领域。 具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米 结构脂质载体， 其制备原料各 组分按重量比计为 去甲斑蝥素0.1 ‑6份， 聚乙二 醇‑4005‑15份， 聚氧 乙烯蓖麻油8 ‑16份， 油酸乙酯2 0‑50份， 三棕榈酸 甘油酯0.4 ‑2份， 磷脂1 ‑5份， 单硬脂酸甘油酯2 ‑5 份， 吐温‑801‑5份， 水相72 ‑308份。 本发明的具有 肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体提 高了生物利用度， 保持其较长时间的有效血药浓 度， 有效增加其在肿瘤组织的靶向性， 降低毒副 作用， 可有效解决现有去甲斑蝥素的递送载体生 物利用度低， 肿瘤靶向性差， 严重脏器毒性的问 题。 权利要求书1页 说明书6页 附图3页 CN 115054578 A 2022.09.16 CN 115054578 A 1.具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体， 其特征在于， 其制备原料各组分 按重量比计为： 去甲斑蝥素0.1 ‑6份， 聚乙二醇 ‑4005‑15份， 聚氧乙烯蓖麻油8 ‑16份， 油酸乙 酯20‑50份， 三棕榈酸甘油酯0.4 ‑2份， 磷脂1 ‑5份， 单硬脂酸甘油酯2 ‑5份， 吐温 ‑801‑5份， 水 相72‑308份。 2.根据权利要求1所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体， 其特征在 于其制备原料各组分按重量比计为： 去甲斑蝥素0.1 ‑1份， 聚乙二醇 ‑4006‑12份， 聚氧乙烯 蓖麻油9‑15份， 油酸乙酯25 ‑40份， 三棕榈酸甘油酯0.5 ‑1.5份， 磷脂1 ‑3份， 单硬脂酸甘油酯 2‑4份， 吐温 ‑801.5‑3.5份， 水相72 ‑206份。 3.根据权利要求1所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体， 其特征在 于： 呈圆形或椭圆形， 平均粒径＜10 0nm。 4.根据权利要求1所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体， 其特征在 于： 包封率 为87.41±0.16％。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制 备方法， 其特 征在于包括如下步骤： a.去甲斑蝥素纳米乳的制备： 按原料各组分重量比将去甲斑蝥素、 油酸乙酯、 聚乙二 醇‑400及聚氧乙烯蓖麻油混合后于水浴中避光搅拌， 然后滴加水相2 ‑8份继续搅拌至充分 乳化， 得到去甲斑蝥素纳米乳； 脂质薄膜的制备： 按原料各组分重量比将单硬脂酸甘油酯、 磷脂、 三棕榈酸甘油酯置于 反应容器中， 并加入有机溶剂使其充分溶解后， 于水浴中旋转蒸发除去有机溶剂， 在反应容 器内壁得到 脂质薄膜； 吐温‑80溶液的制备： 按原料组分重量比将吐温 ‑80和水相70 ‑300份混合后超声使其充 分溶解， 得到吐温 ‑80溶液； b.向步骤a得到脂质薄膜的反应容器 中加入去甲斑蝥素纳米乳和吐温 ‑80溶液， 然后于 冰浴中超声使反应容器内壁的脂质薄膜脱落， 得到具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构 脂质载体。 6.根据权利要求5所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制备方 法， 其特征在于： 步骤a去甲斑蝥素纳米乳的制备中， 所述水浴温度为35 ‑45℃， 避光搅拌时 间为3‑4h， 继续搅拌时间为10 ‑30min。 7.根据权利要求5所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制备方 法， 其特征在于： 步骤a脂质薄膜的制备中， 所述有机溶剂的加入量 为260‑1100份。 8.根据权利要求7所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制备方 法， 其特征在于： 所述有机溶剂为无水乙醇、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 丙酮中至少一 种。 9.根据权利要求5所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制备方 法， 其特征在于： 步骤a脂质薄膜的制备中， 所述反应容器为圆底烧瓶， 水浴温度为3 5‑45℃。 10.根据权利要求5所述的具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体的制备方 法， 其特征在于： 步骤a吐温 ‑80溶液的制备中， 超声时间为10 ‑30min； 步骤b中， 超声时间为 10‑15min。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115054578 A 2具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体及其制备 方法 技术领域 [0001]本发明属于医药制剂领域， 涉及一种具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳 米结构脂质 载体及其制备 方法。 背景技术 [0002]去甲斑蝥素为斑蝥虫体内斑蝥素的去甲基衍生物， 是我国首先自行研制的抗肿瘤 药物， 主要用于原发性肝癌的治疗， 可通过各种途径破坏、 抑制癌细胞， 也是国际上第一个 具有升高白细胞作用的抗肿瘤药物， 其独特 的治疗机制使其具有广阔的应用前景。 但去甲 斑蝥素难溶于水， 在体内消除迅速， 生物利用度低， 且肿瘤靶向性差， 有严重的脏器毒性等 缺点制约了其在临床上的广泛应用。 去甲斑蝥素的递送载体， 如微球、 壳聚糖纳米粒、 微乳、 脂质体及胶束等已有研究报道。 例如， 文献 《去甲斑蝥素固体脂质纳米粒的研究》 (田海燕. 去甲斑蝥素固体脂质纳米粒的研 究[D].山东大学,2007.)采用薄膜 ‑分散法制备了包封率 为55.4±1.2％的去甲斑蝥素固体脂质纳米粒。 [0003]纳米结构脂质载体作为一种改进的脂质纳 米粒子， 是在固体脂质纳米粒的基础上 发展起来的第二代固体脂质纳米粒， 是一种新型 的纳米结构递送系统。 纳米结构脂质载体 为通过向固态脂质中加入与之化学性质差异很大的液态油， 使纳米粒以结晶缺陷型或无定 型结构存在， 常采用混合类脂为载体材料， 将液态脂质混合到固体脂质中制备而得。 纳米结 构脂质载体的制备方法主要有融熔 ‑乳化法、 高压乳匀法、 溶剂扩散法、 薄膜分散 ‑超声法 等。 由于去甲斑蝥素水溶性较差， 采用常规方法制备的纳米结构脂质载体包封率较低， 现有 纳米结构脂质载体的制备 方法不适用于去甲斑蝥素。 [0004]目前， 尚无去甲斑蝥素的纳 米结构脂质载体及其制备方法的现有技术以及研究报 道， 尚无具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构 脂质载体的任何研究报道。 因此， 研究一种 新型去甲斑蝥素纳米结构脂质载体及其制备 方法很有必要。 发明内容 [0005]本发明所要解决的技术问题是现有去甲斑蝥素的递送载体生物利用度低、 肿瘤靶 向性差的问题。 [0006]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳 米 结构脂质载体， 其制备原料各组分按重量比计为： 去甲斑蝥素0.1 ‑6份， 聚乙二醇 ‑4005‑15 份， 聚氧乙烯蓖麻油8 ‑16份， 油酸乙酯20 ‑50份， 三棕榈酸甘油酯0.4 ‑2份， 磷脂1 ‑5份， 单硬 脂酸甘油酯2 ‑5份， 吐温 ‑801‑5份， 水相72 ‑308份。 [0007]进一步的是， 上述制备原 料各组分按重量比计为： 去甲斑蝥素0.1 ‑1份， 聚乙二醇 ‑ 4006‑12份， 聚氧乙烯蓖麻油9 ‑15份， 油酸乙酯2 5‑40份， 三棕榈酸甘油酯0.5 ‑1.5份， 磷脂1 ‑ 3份， 单硬脂酸甘油酯2 ‑4份， 吐温 ‑801.5‑3.5份， 水相72 ‑206份。 [0008]上述具有肿瘤靶向性的去甲斑蝥素纳米结构脂质载体呈圆形或椭圆形， 平均粒径说　明　书 1/6 页 3 CN 115054578 A 3