(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210705689.2 (22)申请日 2022.06.21 (71)申请人 广西中医药大学 地址 530200 广西壮 族自治区南宁市青秀 区五合大道13号 (72)发明人 霍丽妮　陈睿　黄嘉咏　刘晓晨　 徐浩　农雅琴　贾智若　 (74)专利代理 机构 北京远大卓悦知识产权代理 有限公司 1 1369 专利代理师 邓雪明 (51)Int.Cl. C07D 493/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/366(2006.01) (54)发明名称 3-芳基-4， 5-吡喃香豆 素衍生物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素 衍生物， 该衍生物具有式 Ⅰ所示的结构， 本发明公 开了一种3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备 方法， 包括： 将2， 4， 6 ‑三羟基苯甲酸甲酯、 3， 3 ‑二 甲基丙烯酸、 多聚磷酸混合反应， 经提纯得到中 间产物A； 将中间产物A、 苯乙酸取代物、 醋酸酐、 三乙胺混合反应， 经提纯得到角型3 ‑芳基‑4， 5‑ 吡喃香豆素； 将角型3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素和 硼氢化钠混合反应， 经提纯得到目标化合物 I， 该 制备方法具有 提供结构新颖的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃 香豆素衍生物的有益效果。 本发明公开了3 ‑芳 基‑4， 5‑吡喃香豆 素衍生物在制备抗肿瘤药物中 的应用。 权利要求书2页 说明书17页 附图1页 CN 115215879 A 2022.10.21 CN 115215879 A 1.3‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍 生物， 其特 征在于， 具有式I所示结构： 当R3为氢时， R1、 R2、 R4均为氟； 或， 当R2、 R3均为氢时， R1、 R4均为亚甲二氧基； 或， 当R1、 R2均为氢时， R3、 R4均为三氟甲基； 或， 当R3、 R4均为氢时， R1、 R2均为氯； 或， 当R2、 R3、 R4均为氢时， R1为甲氧基、 甲基、 羟基、 氟、 氯、 溴、 三氟甲基的任意 一种。 2.如权利要求1所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： 步骤一、 将2， 4， 6 ‑三羟基苯甲酸甲酯、 3， 3 ‑二甲基丙烯酸、 多聚磷酸混合， 然后加入无 水二噁烷， 进行回流搅拌 反应， 反应结束后分离纯化得到中间产物 A； 步骤二、 将中间产物A、 苯乙酸取代物、 醋酸酐混合， 加热至80～ 100℃， 再加入三乙胺升 温至120～160℃， 在氮气保护下进行回流搅拌反应， 反应结束后加水猝灭反应， 分离纯化得 到角型3‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素； 步骤三、 将角型3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素、 硼 氢化钠和甲醇混合， 控制温度为0～5℃进 行搅拌反应， 反应结束后加入盐酸溶 液淬灭反应， 分离纯化得到目标化 合物I。 3.如权利要求2所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 二中的所述苯乙酸取代物为2， 4， 5 ‑三氟苯乙酸、 3， 4 ‑亚甲基二氧苯乙酸、 3， 5 ‑双(三氟甲 基)苯乙酸、 2， 4 ‑二氯苯乙酸、 4 ‑甲氧基苯乙酸、 对甲基苯乙酸、 4 ‑乙酰氧基苯乙酸、 4 ‑氟苯 乙酸、 4‑氯苯乙酸、 4 ‑溴苯乙酸、 4 ‑(三氟甲基)苯乙酸中的任意 一种。 4.如权利要求2所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 三中的有机溶剂为乙酸乙酯、 四氯化 碳、 氯仿、 石油醚中的一种。 5.如权利要求2所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 一中的2， 4， 6 ‑三羟基苯甲酸甲酯、 3， 3 ‑二甲基丙烯酸、 多聚磷酸的摩尔比为1:2～3:0.5～ 3， 回流搅拌反应的反应温度为60～100℃， 反应时间为3～10h， 所述分离纯化具体操作为： 反应结束后加入饱和碳酸钾溶液调节溶液pH至中性， 过滤， 取固体， 在丙酮中重结晶得到中 间产物A。 6.如权利要求2所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 二中的中间产物A、 苯乙酸取代物、 醋酸酐、 三乙胺的摩尔比为1:1～2:30～40:1～2， 回流搅 拌反应的反应时间为5～12h， 所述分离纯化具体操作为： 用有机溶剂萃取， 取有机相层， 将 有机相层干燥， 过滤， 滤液浓缩得到混合物， 将混合物经柱层析分离纯化得角型3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素。 7.如权利要求2所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物的制备方法， 其特征在于， 步骤 三中的角型3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素、 硼氢化钠的摩尔比为1: 5～8， 搅拌反应的反应时间为权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115215879 A 22～8h， 所述分离纯化具体操作为： 用有机溶剂萃 取， 取有机相层， 有机相层依次用饱和碳酸 氢钠溶液、 饱和食盐水洗涤， 取有机相层， 干燥、 过滤、 滤液浓缩， 在甲醇中重结晶得到目标 化合物I。 8.抗肿瘤药物， 其特 征在于， 包括如权利要求1所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍 生物。 9.如权利要求1所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍 生物在制备抗肿瘤药物中的应用。 10.如权利要求1所述的3 ‑芳基‑4， 5‑吡喃香豆素衍生物在制备抗白血病药物中的应 用。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115215879 A 3