(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210705163.4 (22)申请日 2022.06.21 (66)本国优先权数据 202110685264.5 2021.0 6.21 CN (71)申请人 河南迈英 诺医药科技有限公司 地址 450000 河南省郑州市经济技 术开发 区前程大道99 号郑州国际物流电商总 部10层10 01室 (72)发明人 路良　黄海　张龙争　赵赛赛　 张霁旋　王晓龙　朱俊杰　廖新伟　 陈佳昕　凌杉村　 (74)专利代理 机构 北京东方亿 思知识产权代理 有限责任公司 1 1258 专利代理师 肖善强(51)Int.Cl. C07D 487/04(2006.01) A61K 31/4188(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 17/06(2006.01) (54)发明名称 TRK激酶抑制剂化 合物及其用途 (57)摘要 本申请涉及TRK激酶抑制剂化合物及其用 途。 具体地， 本申请公开了如式(I)所示的化合 物、 或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几 何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药 学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物。 本申请 还涉及所述 化合物在医学方面的应用。 权利要求书7页 说明书56页 CN 115043844 A 2022.09.13 CN 115043844 A 1.一种式(I)的化 合物： 或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前 药、 或其代谢物， 其中： R1、 R2各自独立 地选自H、 CN、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基和卤素； R3选自H、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6脂环基和4 ‑6元杂脂环基； R6的个数为1、 2或3个， 且每个R6各自独立地选自H、 卤素、 ‑CN、‑OH、‑NO2、‑NR7R8、 C1‑4烷 基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6脂环基和4 ‑6元杂脂环基； X为连接键、 O、 S或(NR4)， 其中R4选自： H、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6脂环基 和4‑6元杂脂环基； R7和R8各自独立地选自： H、 C1‑6烷基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基， 或者R7、 R8以及与它们相 连的N原子共同形成3 ‑6元环； n＝1、 2或3； L为(C＝O)、 (O＝S＝O)、 CRaRb或连接键， 其 中Ra和Rb各自独立地选自： H、 C1‑4烷基、 C1‑4卤 代烷基、 C1‑4烷氧基、 C3‑6脂环基和4 ‑6元杂脂环基， 或者Ra、 Rb以及与它们相连的碳原子共同 形成3‑6元环； R5选自H、 卤素、 ‑OH、‑NO2、‑CN、‑SF5、‑SH、‑S‑C1‑4烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧 基、 C1‑6卤代烷氧基、 C2‑8烯基、 C2‑8炔基、 C3‑7脂环基、 3 ‑10元杂脂环基、 C6‑12双环脂环基、 6 ‑12 元双环杂脂环基、 C8‑15元三环脂环基、 8 ‑15元三环杂脂环基、 C5‑8芳基、 5‑10元杂芳基、 C7‑11双 环芳基、 7 ‑11元双环杂芳基、 ‑C1‑4烷基‑(C3‑7脂环基)、‑C1‑4烷基‑(3‑10元杂脂环 基)、‑C1‑4烷 基‑(C6‑12双环脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(6‑12元双环杂脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(C8‑15元三环脂环 基)、‑C1‑4烷基‑(8‑15元三环杂脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(C5‑8芳基)、‑C1‑4烷基‑(5‑10元杂芳 基)、‑N(R10)(R11)、‑N(R10)(C(＝O)R11)、‑N(R10)(C(＝O) ‑OR11)、‑N(R12)(C(＝O) ‑N(R10) (R11))、‑C(＝O)‑N(R10)(R11)、‑C(＝O)‑R12、‑C(＝O)‑OR12、‑OC(＝O)R12、‑N(R10)(S(＝O) 2R11)、‑S(＝O)2‑N(R10)(R11)、‑SR12和‑OR12， 其中所述 ‑S‑C1‑4烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6 卤代烷氧基、 C2‑8烯基、 C2‑8炔基、 C3‑7脂环基、 3 ‑10元杂脂环基、 C6‑12双环脂环基、 6 ‑12元双环 杂脂环基， C8‑15元三环脂环基、 8 ‑15元三环杂脂环基、 C5‑8芳基、 5‑7元杂芳基、 C7‑11双环芳基、 7‑11元双环杂芳基、 ‑C1‑4烷基‑(C3‑7脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(3‑10元杂脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑ (C6‑12双环脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(6‑12元双环杂脂环基) ‑C1‑4烷基‑(C8‑15元三环脂环基)、 ‑C1‑4 烷基‑(8‑15元三环杂脂环 基)、‑C1‑4烷基‑(C5‑8芳基)和‑C1‑4烷基‑(5‑10元杂芳基)各自任选 地被0、 1、 2、 3或4个R5a取代， 且R5a独立选自卤素、 ‑OH、‑NO2、‑CN、‑SF5、‑SH、‑S‑C1‑4烷基、 氧权　利　要　求　书 1/7 页 2 CN 115043844 A 2代、 C1‑4烷基、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基、 C1‑4卤代烷氧基、 C2‑8烯基、 C2‑8炔基、 C3‑7脂环基、 3‑10 元杂脂环基、 C5‑8芳基、 5‑7元杂芳基、 ‑N(R13)(R14)、‑N(R13)(C(＝O)R14)、‑N(R13)(C(＝O) ‑ OR14)、‑N(R15)(C(＝O) ‑N(R13)(R14))、‑C(＝O)‑N(R13)(R14)、‑C(＝O)‑R15、‑C(＝O)‑OR15、‑OC (＝O)R15、‑N(R13)(S(＝O)2R14)、‑S(＝O)2‑N(R13)(R14)、‑SR15和‑OR15； 且R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 和R15各自在每次出现时独立地选自： H、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C3‑7脂环基、 3 ‑10元杂脂环基、 C5‑8芳基、 5‑7元杂芳基、 C7‑11双环芳基、 7 ‑11元双环杂芳基、 ‑ C1‑4烷基‑(C3‑7脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(3‑10元杂脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(C6‑12双环脂环基)、 ‑C1‑4 烷基‑(6‑12元双环杂脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(C8‑15元三环脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(8‑15元三环杂 脂环基)、 ‑C1‑4烷基‑(C5‑8芳基)和‑C1‑4烷基‑(5‑10元杂芳基)， 其中该群组内的各个选项任 选地被0、 1、 2、 3或4个各自独 立选自以下群组的取代基所取代： 卤素、 ‑OH、‑NH2、‑NH(CH3)、‑N (CH3)2、‑CN、‑NO2、‑SF5、‑SH、‑S‑C1‑4烷基、 氧代、 C1‑4烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C3‑7脂环基、 3 ‑ 10元杂脂环基、 C5‑8芳基、 5‑7元杂芳基、 C7‑11双环芳基、 7 ‑11元双环杂芳基、 C1‑4羟烷基、‑S‑ C1‑4烷基、‑C(＝O)H、 ‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑O‑C1‑4烷基、‑C(＝O)‑NH2、‑C(＝O)‑N(C1‑4 烷基)2、 C1‑4卤代烷基、 C1‑4烷氧基和C1‑4卤代烷氧基； 或者R10、 R11以及与它们相连的原子共同 形成3‑14元环； 或者R13、 R14以及与它 们相连的原子共同形成3 ‑14元环。 2.根据权利要求1所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构 体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物， 其中n＝ 1 或2。 3.根据权利要求1或2所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异 构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物， 其中X 为‑O‑或‑NH‑。 4.根据权利要求1 ‑3中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物， 其中R1和R2各自独立 地选自： H、 F、 Cl和Br。 5.根据权利要求1 ‑4中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物， 其中L为‑(C＝O)‑、‑(O＝S＝O) ‑、‑CH2‑、‑C(CH3)2‑、‑CH(CH3)‑或连接键。 6.根据权利要求1 ‑5中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、 或其前药、 或其代谢物， 其中R6为H。 7.根据权利要求1 ‑6中任一项所述的化合物或其同位素标记化合物、 或其光学异构体、 几何异构体、 互变异构体或异构体混合物、 或其药学上可接受的盐、