(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210698966.1 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 王永军　董松涛　 (74)专利代理 机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 210 02 专利代理师 李颖 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 38/06(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种肿瘤治 疗药物组合 (57)摘要 本发明属于抗肿瘤药物疗法领域， 涉及一种 还原性药物与肿瘤微环境还原敏感纳米粒抗肿 瘤的药物组合。 肿瘤治疗的药物组合为还原性药 物与肿瘤微环 境还原敏 感纳米粒的组合。 该疗法 相较于传统的肿瘤微环境还原敏感型纳米粒单 独给药具有三大优势： 首先， 还原敏感型纳米粒 肿瘤最大蓄积点进行还原性药物注射能够有效 减弱巨噬细胞对纳米粒的吞噬作用， 并且有效促 进了抗肿瘤药物的释放； 其次， 还原性药物的连 续注射抑制了肿瘤相关成纤细胞的活性， 从而重 塑了肿瘤基质微环境， 进而增强了纳米粒子的递 送深度； 最后， 由于肿瘤免疫 微环境得到了重塑， 也会进一步加强免疫 治疗效果。 权利要求书1页 说明书7页 附图12页 CN 115089720 A 2022.09.23 CN 115089720 A 1.一种肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿瘤 微环境还原敏感纳米粒的组合。 2.根据权利要求1所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 首先每天给予还原性药物 共计5‑10天， 在完成后的第2天给予肿 瘤微环境还原敏感纳米粒， 待纳米粒蓄积到最大时， 立即给予还原 性药物， 而后按照隔天给予的方式， 给予5次； 其中， 隔天给予的方式为先给予 肿瘤微环境还原敏感纳米粒， 待纳米粒蓄积到最大时立即给予还原性药物。 3.根据权利要求2所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 所述首次给予还原性药物 的量为100mg/kg ‑500mg/kg； 肿瘤微环境还原敏 感纳米粒的给 予量为5mg/kg ‑30mg/kg； 纳米 粒蓄积到最大后给予还原性药物的量 为100mg/kg‑500mg/kg。 4.根据权利要求1 ‑3任意一项所述的肿瘤治疗的药物 组合， 其特征在于： 所述还原性药 物为维生素C注射液、 还原性谷胱甘肽注射液、 乙酰半胱氨酸注射液中的一种或几种。 5.根据权利要求1 ‑3任意一项所述的肿瘤治疗的药物 组合， 其特征在于： 所述肿瘤微环 境还原敏感纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、 脂肪酸或脂肪醇相连获得 纳米粒。 6.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 所述还原敏感键与抗癌药 物连接的酯键可为α 、 β 或γ位。 7.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 所述抗癌药物为紫杉烷类 化合物， 喜树碱类、 蒽环类抗肿瘤药物中的一种或几种； 所述脂肪酸 为C8‑20的饱和或不饱和脂肪酸、 支 链或直链脂肪酸； 所述脂肪醇为C8 ‑20的饱和或不饱和脂肪醇、 支 链或直链脂肪醇； 所述高分子聚合物为聚乙二醇或聚对苯二甲酸； 所述还原敏感键可以为单硫键、 二硫键、 三硫键、 单硒键或二硒键 。 8.根据权利要求5所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 所述肿瘤微环境还原敏感 纳米粒为抗癌药物通过还原敏感键与高分子聚合物、 脂肪酸或脂肪醇， 而后向体系内添加 稳定剂混合后充分溶解在乙醇中， 溶解后将溶解液在搅拌条件下滴加蒸馏水中， 混匀后即 获得自组装肿瘤微环境还原敏感纳米粒。 9.根据权利要求8所述的肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 将含还原敏感键的化合物 溶解于乙酸 酐中， 氮气保护， 室温下反应2 ‑4小时， 反应后除去多余的乙酸 酐， 将所得产 物溶 于有机溶剂中， 并加入高分子聚合物、 脂肪酸或脂肪醇， 而后再向体系内加入催化剂DMAP， 室温条件 下搅拌12 ‑24小时， 通过柱层析分离得到中间产物； 将中间产物、 EDCI、 HOBt和DMAP 混合溶于无水二氯甲烷中， 在冰浴下活化2 ‑3小时， 然后加入抗肿 瘤药物， 氮气保护， 在25 ‑ 30℃条件 下反应48 ‑72小时， 所得产物经制备液相分离纯化， 即获得不同键位经还原敏感键 连接的抗肿瘤药物。 10.一种权利要求1所述肿瘤治疗的药物组合的应用， 其特征在于： 肿瘤治疗的药物组 合在作为肿瘤治疗联合药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089720 A 2一种肿瘤治疗药物组合 技术领域 [0001]本发明属于抗肿瘤药物疗法领域， 涉及一种还原性药物与肿瘤 微环境还原敏感纳 米粒抗肿瘤的药物组合。 背景技术 [0002]纳米药物递送系统由于其增效减毒的优势， 一直是抗肿瘤药物递送系统的研究重 点。 纳米药物发挥 抗肿瘤疗效的关键便是其中抗肿瘤药物的有效释放。 近年来的研究发现， 在单独施用纳米药物过程中， 肿瘤微环境中复杂的细胞成分能够阻止纳米药物向肿瘤细胞 的有效递送， 进而导致包载其中的抗肿瘤药物无法有效释放至肿瘤细胞。 例如， 肿瘤中存在 的巨噬细胞能够吞噬纳米尺寸的粒子， 阻止其进入肿瘤细胞释药。 因此， 通过设计合理的药 物组和来增加纳米药物在肿瘤组织的蓄积和释放对于抗肿瘤纳米药物递送系统具有重要 意义。 [0003]基于肿瘤细胞中高浓度还原性谷胱甘肽的特点， 我们前期设计了具有肿瘤微环境 还原敏感响应型纳米粒递送系统， 具有载药量高、 还原敏感性强的特点。 尽管此还原敏感纳 米粒递送系统展现出了优于溶液剂的抗肿瘤效果， 但随着我们对于肿瘤微环境和纳米药物 递送系统的深入研究， 发现单独施用此还原敏感纳米粒依旧存在在肿瘤组织被巨噬细胞吞 噬无法有效递送抗肿瘤药物至肿瘤 细胞的现象。 [0004]除此之外， 我们还发现肿瘤组织中的基质微环境会阻碍纳米粒子的深部递送， 造 成这种微环境的关键因素是 由于氧化应激状态而激活的肿瘤相关成纤细胞。 最后， 肿瘤组 织还存在着肿瘤 免疫微环境， 该微环境能够削弱肿瘤浸润T淋巴细胞 的毒性和肿瘤 免疫治 疗的效果。 而肿瘤相关成纤细胞由于能够分泌肿瘤免疫抑制因子进而帮助肿瘤组织构建肿 瘤免疫微环境。 鉴于肿瘤基质微环境和免疫抑制微环境对于肿瘤治疗的负面作用， 构建能 够改善该相关微环境的药物组和具有重要价 值。 发明内容 [0005]针对以上技术背景， 本发明目的在于提供一种还原性药物与肿瘤微环境还原敏感 纳米粒抗肿瘤的药物组合。 [0006]为实现上述目的， 本发明采用技 术方案为： [0007]一种肿瘤治疗的药物组合， 其特征在于： 肿瘤治疗的药物组合为还原性药物与肿 瘤微环境还原敏感纳米粒的组合。 [0008]具体： [0009]首先每天给予还原性药物共计5 ‑10天， 在完成后的第2天给予肿瘤微环境还原敏 感纳米粒， 待纳米粒蓄积到最大时， 立即给予还原 性药物， 而后按照隔天给予的方式， 给予5 次； 其中， 隔天给予的方式为先给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒， 待纳米粒蓄积到最大时立 即给予还原性药物。 [0010]所述纳米粒蓄积到最大为给予肿瘤微环境还原敏感纳米粒待环境内纳米粒含量说　明　书 1/7 页 3 CN 115089720 A 3