(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210695572.0 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 复旦大学附属中山医院 地址 200032 上海市徐汇区医学院路13 6号 (72)发明人 沈坤堂　孙建益　高晓东　张强　 (74)专利代理 机构 上海申汇 专利代理有限公司 31001 专利代理师 翁若莹　张业民 (51)Int.Cl. A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 CDK7抑制剂与伊马替尼联合在治疗胃肠间 质瘤的应用 (57)摘要 本发明涉及CDK7抑制剂与伊马替尼联合在 治疗胃肠间质瘤的应用， 属于生物医药技术领 域。 本发明提供一种CDK7抑制剂联合伊马替尼在 制备治疗胃肠间质瘤药物中的应用。 应用中的 CDK7抑制剂为THZ1， 应用中CDK7抑制剂联合伊马 替尼用于抑制胃肠间质瘤细胞的增殖， 并诱导其 凋亡。 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 CN 114848647 A 2022.08.05 CN 114848647 A 1.一种CDK 7抑制剂联合 伊马替尼在制备治疗胃肠间质瘤药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述CDK 7抑制剂为THZ1。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述CDK7抑制 剂联合伊马替尼用于抑制胃 肠间质瘤 细胞的增殖， 并诱 导其凋亡。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 所述胃肠间质瘤细胞为GIST ‑T1和GIST ‑ 882细胞。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用， 其特征在于， 所述制备治疗胃肠间质瘤药 物的剂型包括片 剂、 粉剂、 颗粒剂、 胶囊、 口服液、 针剂或 缓释剂。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114848647 A 2CDK7抑制剂与伊马 替尼联合在治疗胃肠间质瘤的应用 技术领域 [0001]本发明涉及CDK7抑制剂与伊马替尼联合在治疗胃肠间质瘤的应用， 属于生物医药 技术领域。 背景技术 [0002]胃肠间质瘤(Gastr ointestinal stromal tumor,GIST)作为消化道 最常见的间叶 来源肿瘤之一， 其发病率占胃肠恶性肿瘤的1 ‑3％， 具有间质干细胞多向分化的潜能， 被认 为是消化道潜在的恶性肿瘤。 GIST可发生于消化道的任何地方， 其中以胃及 小肠居多， 分别 占60％‑70％及20％ ‑30％， 也可生长于结肠， 直肠， 食管， 腹腔等部位。 目前， 保证瘤体完整 的R0手术切除是治愈GIST的唯一方法。 对于已发生复发转移或其他情况而无法手术的患 者， 因GIST对放疗与化疗均不敏感， 晚期GIST预后不容乐观。 c ‑KIT(v‑kit Hardy‑ Zuckerman  4feline sarcoma viral oncogene  homolog)或血小板衍生生长因子受体 (Platelet ‑derived growth factor receptor  A,PDGFRA)的激活突变存在于85％ 的GIST 中。 甲磺酸伊马替尼(Imatinib  Mesylate,IM)作为一种选择性的酪氨酸激酶受体抑制剂 (Tyrosine  kinase inhibitors， TKI)通过竞争性抑制ATP结合从而对BCR ‑ABL,Kit和PDGF R 活性产生抑制作用， 进而抑制细胞的增殖。 2001年H  Joensuu等首次将IM用于治疗不可切除 的晚期GIST， 取得显著疗效。 IM对于治疗胃肠GIST的疗效及安全性被发掘， 并迅速成为晚期 GIST患者的首选治疗 方式， 大大改善了晚期GIST患者的预后。 虽然IM对于GIST有疗效显著， 但超过50％的晚期患者在 口服IM治疗的2年左右发生继发耐药， 导致疾病的进展。 为解决 GIST继发耐药 问题， 研发出各种新型多靶点TKI， 包括了二线用药舒尼替尼(Sunitinib)及 三线用药瑞戈非尼(Regorafenib)， 但仅能延长患者无进展生存率(Progression ‑free  Survival， PFS)约4 ‑5月。 最新的四线用药瑞派替尼(Ripretinib)虽然能延长PFS至6.3个 月， 但伴随着较多不良反应， 包括脱发、 乏力、 恶心、 腹痛等， 这些相对严重的不良反应也限 制其疗效。 因此， 寻找新型治疗GIST的手段迫在眉睫。 [0003]细胞周期是细胞增殖的基本过程， 其调控细胞从静止期转向细胞分裂增殖期， 而 细胞周期失控是恶性肿瘤发生进展的重要原因之一。 周期蛋白依赖性激酶(cyclin ‑ dependent  kinases,CDK)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一， 为细胞周期调控机制中 的核心分子。 目前有多项研究表明在多种恶性肿瘤中CDK7表达显著增高， 且其与肿瘤恶性 分期和不良预后显著相关， 如乳腺癌、 胰腺癌、 膀胱癌等。 研究表明CDK7调控多种恶性肿瘤 的原癌基因的转录表达。 THZ1为人工合成的CDK7抑制剂， 其特异性抑制CDK7的激酶活性。 同 样， 在多项不同肿瘤研究发现， THZ1可显著抑制肿瘤细胞活性， 并抑制相关致病基因的表 达， 但是在胃肠间质瘤中尚未 见报道。 发明内容 [0004]本发明要解决的技术问题之一是如何获得一种有效治疗胃肠间质瘤的技术方案 的技术问题。说　明　书 1/4 页 3 CN 114848647 A 3