(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210699120.X (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 无锡市妇幼保健院 地址 214000 江苏省无锡市槐树巷48号 (72)发明人 杨蕊　陈道桢　陈钰　宿晨　李溯　 陆牡丹　 (74)专利代理 机构 北京东方盛凡知识产权代理 事务所(普通 合伙) 11562 专利代理师 王宁宁 (51)Int.Cl. A61K 31/4709(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种无载体双药纳米组装体及其制备方法 与应用 (57)摘要 本发明公开了一种无载体双药纳米组装体 及其制备方法与应用， 属于生物医药技术领域。 所述无载体双药纳米组装体由OSMI ‑1和藤黄酸 共组装而成。 制备方法为将OSMI ‑1和藤黄酸溶于 二甲亚砜中， 超声处理， 得到混合溶液， 将所述混 合溶液匀速逐步滴加到超纯水中， 滴加的过程中 匀速搅拌， 待反应结束后， 透 析去除二甲亚砜， 低 速离心去除游离的OSMI ‑1和藤黄酸， 得到 所述无 载体双药纳米组装体。 本发明将OSMI ‑1和藤黄酸 自组装为纳米悬液， 克服了OSMI ‑1和藤黄酸水溶 性差的问题， 在不引入纳米载体的情况下， 以药 物自身为载体， 有效增加了载药量， 避免了纳米 载体引入造成的代谢问题， 所述纳米组装体显示 出了较强的抗肿瘤作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图5页 CN 115068479 A 2022.09.20 CN 115068479 A 1.一种无载体双药纳米组装体， 其特征在于， 所述无载体双药纳米组装体由OSMI ‑1和 藤黄酸共组装而成。 2.根据权利要求1所述的无载体双药纳米组装体， 其特征在于， 所述无载体双药纳米组 装体的粒径为10 0～220nm。 3.根据权利要求1所述的无载体双药纳米组装体， 其特征在于， 所述无载体双药纳米组 装体中OSMI ‑1和藤黄酸的摩尔比为1:1.48或2.8 :1。 4.一种根据权利要求1 ‑3任一项所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在 于， 将OSMI ‑1和藤黄酸溶于二甲亚砜中， 超声处理， 得到混合溶液， 将所述混合溶液匀速逐 步滴加到超纯水中， 滴加的过程中匀速搅拌， 待反应结束后， 透析去除二甲亚砜， 低速离心 取上清， 得到所述无 载体双药纳米组装体。 5.根据权利要求4所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在于， 溶于二甲亚 砜的OSMI ‑1和藤黄酸的摩尔比为1:1时， 制得的无载体双药纳米组装体中OSMI ‑1和藤黄酸 的摩尔比为1:1.48。 6.根据权利要求4所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在于， 溶于二甲亚 砜的OSMI ‑1和藤黄酸的摩尔比为4:1时， 制得的无载体双药纳米组装体中OSMI ‑1和藤黄酸 的摩尔比为2.8 :1。 7.根据权利要求4所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在于， 所述混合溶 液中OSMI ‑1的摩尔浓度为1～ 2mM， 藤黄酸的摩尔浓度为0.2 ～2mM。 8.根据权利要求4所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在于， 所述混合溶 液与超纯 水的体积比为1:2。 9.根据权利要求4所述的无载体双药纳米组装体的制备方法， 其特征在于， 所述低速离 心的转速为3 000rpm。 10.一种根据权利要求1 ‑3任一项所述的无载体双药纳米组装体在制备靶向治疗肿瘤 药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115068479 A 2一种无载体双药纳米组装 体及其制备方 法与应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 一种无载体双药纳米 组装体及其制备方 法与应用。 背景技术 [0002]O‑linked N‑acetylglucosaminylation(O ‑GlcNAcylation)是指在O ‑GlcNAc转移 酶(O‑GlcNActransferase,OGT)和水解酶( β ‑N‑acetylglucosaminidase,OGA)调控下的， 细 胞内/外蛋白质上单个GlcNAc的可逆添加。 大部分肿瘤细胞和组织， 存在特征性O ‑ GlcNAcylation和OGT增加， 它们在癌症发生和 进展中发挥重要调节作用已经成为共识。 如 缺乏治疗靶点的三阴性乳腺癌中O ‑GlcNAcylation高表达， 抑制OGT转移酶后， 三阴性乳腺 癌细胞活力明显低于非三阴性乳腺癌细胞。 因此， 选择性地抑制O ‑GlcNAcylation的水平， 可能是一种有前途的肿瘤治疗策略。 [0003]OGT是唯一一种催化GlcNAc与细胞内蛋白质底物结合进而发生的酶。 选择性抑制 OGT的功能可有效降低蛋 白质O‑GlcNAcylation水平， 进而实现达到肿瘤靶向治疗的目的。 由于O‑GlcNAcylation研究处于起步阶段， 虽然很多OGT的小分子抑制剂被开发出来， 但迄 今为止， 大多数被开发出来的OGT抑制剂， 主要是用于 OGT酶生物学功能研究及OGT作为治疗 靶点验证工具， 如OSMI ‑1， 由于细胞渗透性、 水溶性以及靶向性差等， 导致其在细胞中缺乏 足够的效力或在组织中缺乏特异性， 难以高效地进行肿瘤治疗。 [0004]纳米载体可以通过肿瘤组织的高通透性及滞留效应(enhanced  permeability   andretention  effect， EPR效应)实现药物靶向传递， 在药物共递送和减少副作用方面显示 出具大的潜力。 但是， 部分纳米载体存在载药效率低、 治疗效果差、 潜在系统毒性和代谢不 稳定问题。 因此， 开发一种选择性抑制OGT的水溶性好、 载药效率高、 治疗效果好、 毒性低的 药物， 在肿瘤靶向治疗方面具有广阔的应用前 景。 发明内容 [0005]为了克服OSMI ‑1水溶性差、 靶向治疗效果差、 抗肿瘤效果差的问题， 以及现有纳米 载体存在的载药效率低、 治疗效果差、 潜在系统毒性和代谢不稳定问题。 本发明的目的是提 供一种无 载体双药纳米组装体(NAs)及其制备 方法与应用。 [0006]为实现上述目的， 本发明提供如下的技 术方案： [0007]本发明的技术方案之一， 一种无载体双药纳米组装体， 所述无载体双药纳米组装 体由OSMI ‑1和藤黄酸(GA)共组装而成。 [0008]进一步地， 所述无 载体双药纳米组装体的粒径为10 0～220nm。 [0009]进一步地， 所述无载体双药纳米组装体中OSMI ‑1和藤黄酸的摩尔比为1:1.48或 2.8:1。 [0010]本发明的技术方案之二， 一种根据上述无载体双药纳米组装体的制备方法， 将 OSMI‑1和藤黄酸溶于二甲亚砜(DMSO)中， 超声处理， 得到混合溶液， 将所述混合溶液匀速逐说　明　书 1/5 页 3 CN 115068479 A 3