(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210699572.8 (22)申请日 2022.06.20 (71)申请人 佛山市晨康生物科技有限公司 地址 528300 广东省佛山市顺德区陈村镇 赤花居委会广隆工业园兴业4路顺联 机械城第17座8层818号 (72)发明人 不公告发明人 　 (74)专利代理 机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 专利代理师 张璐 (51)Int.Cl. C07D 405/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/517(2006.01) (54)发明名称 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受 的盐及其制备方法和应用 (57)摘要 本申请公开了一种苯并嘧啶类化合物或其 药学上可接受的盐及其制备方法和应用。 所述苯 并嘧啶类化合物结构式如式( Ⅰ)所示， 本发明的 苯并嘧啶类化合物能够对KRASG12C突变的肿瘤 细胞增殖产生抑制作用。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 114989147 A 2022.09.02 CN 114989147 A 1.一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述苯并嘧啶类化合 物的结构式如式( Ⅰ)所示： 2.根据权利要求1所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征 在于， 包括如下步骤： S1.将化合物1在氯化 亚砜溶液中进行反应得到化 合物2； S2.在第一有机溶剂中加入化 合物2和Boc‑哌嗪， 在碱性条件下进行反应得到化 合物3； S3.化合物3和5 ‑氯‑2‑甲氧基苯硼酸在钯催化条件下进行铃木反应得到化 合物4； S4.化合物4在酸 性条件下脱Boc得到化 合物5； S5.化合物5与5 ‑硝基‑2‑糠酸进行缩合反应得到目标产物； 所述化合物1～5的结构式如下： 3.根据权利要求2所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征 在于， 步骤S1所述第一有机溶剂分别独立 地选自N,N ‑二甲基甲酰、 甲苯或1,4 二氧六环。 4.根据权利要求2所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征 在于， 步骤S2中所述有机 碱为三乙胺、 N,N ‑二异丙基乙胺。 5.根据权利要求2所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征 在于， 步骤S3中的所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1' ‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯 二氯甲烷络合物。 6.根据权利要求2所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征 在于， 步骤S4中所述缩合剂为1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、 1 ‑羟基苯并三 唑、 卡特缩合剂。 7.一种药物组合物， 其特征在于， 包含权利要求1所述苯并嘧啶类化合物或其药学上可 接受的赋 形剂。 8.权利要求1所述的苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防 癌症的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114989147 A 2一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方 法 和应用 技术领域 [0001]本发明属于有机合成技术领域， 尤其涉及 一种苯并嘧啶类化合物或其药学上可接 受的盐及其制备 方法和应用。 背景技术 [0002]鼠类肉瘤病毒癌基因(RAS)蛋白是GTP酶家族中的一个重要成员， 包括NRAS， HRAS 和KRAS。 这些酶在细胞外信号转导， 增殖， 凋亡和分化中起重要作用。 KRAS与鸟嘌呤三核苷 酸磷酸(GTP)结合为活性构象， 与鸟嘌呤二核苷酸磷酸(GDP)结合为无活性构象。 突变的 KRAS蛋白和GTP紧密结合使KRAS蛋白处于异常 的持续激活构象， 导致下游信号通路持续性 激活。 KRAS抑制剂通过识别突变KRAS， 阻断KRAS/GEF相互作用， 抑制KRAS下游效应因子从而 产生抗肿瘤活性。 然而， 由于体内高水平的GTP和KRAS与GTP强有力的结合作用力， 导致靶向 KRAS变得非常 困难。 此外， KRAS蛋白是一个狭长的平 坦口袋， 这导致了基于KRAS药物的设计 变得困难。 KRAS被称为 “不可成药靶点 ”。 [0003]KRAS G12C抑制剂通过占据蛋白构象变化时的SWII口袋， 并且与突变的半胱氨酸 共价结合， 使突变的KRAS  G12C停留在无 活性构象， 抑制下游信号通路， 包括RAS ‑MEK‑ERK信 号通路， 从而产生 抗肿瘤作用。 发明内容 [0004]本发明旨在至少解决现有技术中存在的上述技术问题之一。 为此， 本发明提供了 一种苯并嘧啶类化 合物。 [0005]本发明还提供了所述苯并嘧啶类化 合物的制备 方法。 [0006]本发明还提供了所述苯并嘧啶类化 合物的应用。 [0007]本发明的第一方面提供了一种苯并嘧啶类化合物， 所述苯并嘧啶类化合物的结构 式如式(Ⅰ)所示： [0008] [0009]本发明关于苯并嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐的技术方案， 至少具有以下 有益效果：说　明　书 1/5 页 3 CN 114989147 A 3