(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210684148.6 (22)申请日 2022.06.17 (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市海珠区新港西 路135号 (72)发明人 赵文婧　丑淑丽　牟相宇　 (74)专利代理 机构 广州三环 专利商标代理有限 公司 44202 专利代理师 王姣 (51)Int.Cl. C07K 7/06(2006.01) C07K 7/08(2006.01) C07K 1/04(2006.01) A61K 38/08(2019.01) A61K 38/10(2006.01)A61P 31/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种多肽及其设计方法和在制备抑制具核 梭杆菌产品或预防结直肠癌药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种多肽及其设计方法和在 制备抑制具核梭杆菌 (Fusobacterium   nucleatum， 简称F.nucleatum)产品或预防结直 肠癌药物中的应用， 涉及多肽领域。 多肽包括有 疏水基氨基酸和带电荷氨基酸， 所述多肽的氨基 酸序列分布 为对称性结构。 本申请获得的多肽以 天然氨基酸残基为基本成分， 具有固有的生物相 容 性 和 生 物 降 解 性 ，可 以 特 异 性 杀 灭 F.nucleatum， 而对其他细菌具有较低的抗菌活 性， 不具有 抗生素杀灭正 常菌群的副作用。 因此， 多肽可以用来长期限制体内F.nucleatum的载 量， 进而实现对多种F.nucleatum相关疾病的治 疗和预防； 同时具有杀菌速率快、 无残留、 无污 染、 分子组成高度灵活、 免疫原性低等优点。 权利要求书1页 说明书7页 序列表4页 附图13页 CN 114989254 A 2022.09.02 CN 114989254 A 1.一种多肽， 其特征在于， 所述多肽包括有疏水基氨基酸和带电荷氨基酸， 所述多肽的 氨基酸序列分布为对称性结构。 2.如权利要求1所述的一种 多肽， 其特征在于， 所述多肽的氨基酸序列 呈对称性分布在 以脯氨酸和甘氨酸为中心的两侧， 所述脯氨酸和甘氨酸提供β ‑转角， 使多肽获得β ‑折叠结 构。 3.如权利要求1所述的一种多肽， 其特 征在于， 所述多肽的总电荷区间为0 至+8。 4.如权利要求3所述的一种 多肽， 其特征在于， 所述带电荷氨基酸包括带正电荷氨基酸 和/或带负电荷氨基酸， 所述带负电荷氨基酸为谷氨酸和/或天冬氨酸， 所述带正电荷氨基 酸为组氨酸、 赖氨酸和精氨酸中的至少一种， 相邻两个带同种电荷的带电荷氨基酸间隔排 列设置有一个及以上 带不同或不带电荷的氨基酸。 5.如权利要求1所述的一种多肽， 其特征在于， 所述疏水基氨基酸比例区间为40％ ‑ 50％， 所述疏 水基氨基酸 为色氨酸。 6.如权利要求1所述的一种多肽， 其特征在于， 所述多肽的总长度区间为10 ‑20个氨基 酸。 7.如权利 要求1‑6任一所述的一种多肽， 其特征在于， 所述多肽的氨基酸序列如SEQ  ID  NO.1、 SEQ  ID NO.2、 SEQ  ID NO.3、 SEQ  ID NO.4、 SEQ  ID NO.5、 SEQ  ID NO.6、 SEQ  ID NO.7、 SEQ ID NO.8、 SEQ ID NO.9、 SEQ ID NO.10、 SEQ  ID NO.11或SEQ ID NO.12所示。 8.一种如权利要求1 ‑7任一所述的多肽的设计方法， 其特 征在于， 包括以下步骤： (1)固定疏水基氨基酸的种类和含量， 设计氨基酸分布为对称性结构， 挑选带电荷氨基 酸的种类和含量； (2)采用固相化学合成法通过多肽合成仪获得肽树脂， 再 经过TFA切割后， 获得多肽。 9.一种如权利要求1 ‑7任一所述的多肽在制备抑制具核梭杆菌产品或预防结直肠癌药 物中的应用。 10.如权利要求9所述的一种多肽在制备抑制具核梭杆菌产品或预防结直肠癌药物中 的应用， 其特征在于， 所述多肽包括氨基酸序列如SEQ  ID NO.6、 SEQ  ID NO.7、 SEQ  ID  NO.8、 SEQ ID NO.9、 SEQ ID NO.10、 SEQ  ID NO.11和SEQ ID NO.12所示的一种或多种多肽。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114989254 A 2一种多肽及其设计方 法和在制备抑制具核梭杆菌产品或预防 结直肠癌药物中的应用 技术领域 [0001]本发明涉及多肽领域， 尤其涉及一种多肽及其设计方法和在制备抑制具核梭杆菌 (Fusobacterium  nucleatum， 简称F.nucleatum)产品或预防结直肠癌药物中的应用。 背景技术 [0002]F.nucleatum主要存在于人类口腔中， 是一种人类的有害共栖菌， 直接参与急、 慢 性牙周炎、 牙龈炎、 根管感染等口腔疾病。 F.nucleatum还被发现与一系 列疾病相关， 包括结 直肠癌、 炎症性肠病、 阑尾炎等肠道疾病， 以及呼吸道感染、 不良妊娠后果、 心血管疾病、 脑 动脉瘤、 类风湿性关节炎， 阿兹海默症等疾病。 [0003]虽然F.nucleatum可被广谱抗生素杀灭， 急性F.nucleatum感染可被抗生素治愈， 但是抗生素具有杀灭正常菌群的副作用， 因此不能长期使用。 一旦停用抗生素， F.nucleatum作为人类的共栖菌， 极易在人类体内重新恢复到一个较高的载量， 进而增加 急、 慢性感染复发的风险， 以及促进上述F.nucleatum相关疾病的发生发展。 [0004]因此， 急需对人体正常菌群无害、 可以杀灭F.nucleatum的制剂， 用以长期限制 体 内F.nucleatum的载量， 进 而实现对上述多种疾病的治疗和预防。 发明内容 [0005]为了解决上述技术问题， 本发明针对F.nucleatu m， 提供了一种氨基酸序列呈对称 性分布、 且包含疏水性氨基酸和带电荷氨基酸的多肽。 所述多肽中的一些版本对 F.nucleatum具有抗菌活性， 其中的一些版本更是具有针对F.nucleatum的特异性杀菌作 用。 由于所述多肽针对F.nucleatum的特异性杀菌作用， 且不会杀伤宿主正常菌群， 所述多 肽可被用于降低宿主体内的F.nucleatum载量， 从而治疗或长期预防F.nucleatum相关疾 病。 [0006]本发明目的之一： 提供了一种多肽， 所述多肽包括有疏水基氨基酸和带电荷氨基 酸， 所述多肽的氨基酸序列分布为对称性结构。 [0007]作为优选方案， 所述多肽的氨基酸序列呈对称性分布在以脯氨酸和甘氨酸为中心 的两侧， 脯氨酸和甘 氨酸提供β‑转角， 使多肽获得β ‑折叠结构。 [0008]作为优选方案， 所述多肽的总电荷区间为0 至+8。 [0009]作为优选方案， 所述带电荷氨基酸包括带正电荷氨基酸和/或带负电荷氨基酸， 所 述带负电荷氨基酸为谷氨酸和/或天冬氨酸， 所述带正电荷氨基酸为组氨酸、 赖氨酸和精氨 酸中的至少一种。 [0010]作为优选方案， 相邻两个带同种电荷的带电荷氨基酸间隔排列设置有一个及以上 带不同或不带电荷的氨基酸。 [0011]作为优选方案， 所述疏 水性氨基酸 为色氨酸。 [0012]作为优选方案， 所述疏 水性氨基酸比例区间为 40％‑50％。说　明　书 1/7 页 3 CN 114989254 A 3