(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210685337.5 (22)申请日 2022.06.17 (71)申请人 沈阳药科大学 地址 117004 辽宁省本溪市高新 技术产业 开发区华佗大街26号 (72)发明人 董金华　刘德志　景永奎　苏浩尘　 张美慧　徐莉英　 (74)专利代理 机构 沈阳东大知识产权代理有限 公司 21109 专利代理师 李珉 (51)Int.Cl. C07D 207/416(2006.01) C07D 209/48(2006.01) C07D 239/557(2006.01) C07D 401/04(2006.01)C07D 239/545(2006.01) C07D 211/88(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 31/4035(2006.01) A61K 31/45(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 β-榄香烯酰 亚胺类衍 生物及其应用 (57)摘要 β‑榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用， 属于 医药技术领域， 本发明的目的在于在β ‑榄香烯 母核中引入酰亚胺结构， 合成结构新颖的β ‑榄 香烯酰亚胺类衍生物， 以期获得水溶性好、 抗肿 瘤活性高的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物， 创制β ‑ 榄香烯类抗癌新药。 本发明还涉及该化合物及其 药用盐的制备方法以及含有该化合物的组合物 制备抗癌药物中的应用。 权利要求书1页 说明书10页 CN 115010642 A 2022.09.06 CN 115010642 A 1.一种β‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其药用盐， 其特征在于， 所述β ‑榄香烯酰亚胺类衍 生物为如下 结构中任一种： 2.根据权利要求1所述β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其药用盐， 其特征在于， 所述的药用 盐为β‑榄香烯类酰亚胺衍生物的盐酸盐， 氢溴酸盐， 氢碘酸盐， 硫酸盐， 磷酸盐， 硝酸盐， 乙 酸盐， 酒石酸盐， 水杨酸盐， 甲磺酸盐， 丁二酸盐， 柠檬酸盐， 苹果酸盐， 乳酸盐， 富马酸盐或 马来酸盐。 3.权利要求1所述的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应 用。 4.权利要求1所述的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其药用盐在制备Raji肿瘤细胞的增殖 抑制剂中的应用。 5.一种药物 组合物， 其特征在于， 含有权利要求1所述的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其 药用盐和药 学上可被接受的赋 形剂。 6.权利要求5所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 7.权利要求5所述的药物组合物在制备Raji肿瘤 细胞的增殖抑制剂中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115010642 A 2β‑榄香烯酰亚胺类衍生物及其应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体涉及新的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物， 以及所述β ‑ 榄香烯酰 亚胺类衍 生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。 背景技术 [0002]榄香烯乳是一种广谱抗肿瘤药， 主要抗癌成分为β ‑榄香烯， 兼具抑制肿瘤细胞增 殖和提高机体免疫功能的双重抗肿瘤 效应。 但β ‑榄香烯由于水溶性差， 目前应用于临床的 仅有注射液、 乳注射液、 口服乳、 冻干粉针以及气雾剂。 [0003]为提高β‑榄香烯的抗肿瘤活性、 改善水溶性， 已对其进行了一系列结构修饰工作 (Xu L Y,Tao S J,Wang X M,et al.The synthesis  and anti‑proliferative  effects  ofβ‑elemene derivatives  with mTOR inhibition  activity[J].Bioorg  Med Chem, 2006,14(15):5351 ‑5356； 张兴忠， 徐莉英， 陶淑娟， 等. β ‑榄香烯醇酯类化合物的合成及抗 癌活性研究[J].中国药物化学杂志， 2007， 17(1):13 ‑17； 徐莉英， 王宪明， 于志瀛， 等. β ‑榄 香烯胺类衍生物的合成及抗癌活性研究[J].中国药物化学杂志， 2009， 19(4)： 247 ‑260； 张 兴忠.榄香烯 衍生物的合 成及抗癌活性研究[D].沈阳： 沈阳药科大学， 2005)。 其中在β ‑榄香 烯的13位引入含氮、 氧等极性基团表现出较高的体外抗肿瘤活性， 其中β ‑榄香烯的氟尿嘧 啶衍生物和1,2 ‑苯异噻唑 ‑3‑(2H)‑硫酮‑1,1‑二氧化物 衍生物体外抗肿瘤活性高于母体化 合物β‑榄香烯， 对人HeLa细胞、 人胃癌SGC ‑7901细胞、 人早幼粒性白血病HL ‑60细胞的IC50 值比β‑榄香烯低2 ‑4倍(徐莉英， 陶淑娟， 张兴忠， 等. β ‑榄香烯芳杂环衍生物的合成及体外 抗癌活性研究[J].中国药物化学杂志， 2006， 16(5):277 ‑280)。 氟尿嘧啶及1,2 ‑苯异噻唑 ‑ 3‑(2H)‑硫酮‑1,1‑二氧化物都含有酰亚胺结构， 推测在β ‑榄香烯结构中引入酰亚胺结构片 段可能有利于提高其抗肿瘤活性。 而国内外大量研究也表明酰亚胺类结构有抗肿瘤作用： 例如Edotecar in、 5‑FU等。 鉴于榄香烯与酰亚胺类化合物都有抗肿瘤活性， 本发 明在保持β ‑ 榄香烯的倍半萜骨架的基础上， 首次明确提出在其13位引入具有酰亚胺基团的片段， 合成 了β‑榄香烯酰亚胺类衍生物， 期 望能在提高β ‑榄香烯水溶性的同时， 增强抗肿瘤活性， 从而 发现具有 榄香烯作用特点的抗肿瘤新药。 发明内容 [0004]本发明的目的在于在β ‑榄香烯母核中引入酰亚胺结构， 合成结构新颖的β ‑榄香烯 酰亚胺类衍生物， 以期获得水溶性好、 抗肿瘤活性高的β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物， 创制β ‑榄 香烯类抗肿瘤新药。 [0005]本发明提供β ‑榄香烯酰亚胺类衍生物或其药用盐， 其中， 所述β ‑榄香烯酰亚胺类 衍生物为如下13种结构中任一种：说　明　书 1/10 页 3 CN 115010642 A 3