(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210691722.0 (22)申请日 2022.06.17 (71)申请人 西安交通大 学 地址 710000 陕西省西安市咸宁西路28号 (72)发明人 刘文佳　何旺骁　 (74)专利代理 机构 西安鼎迈知识产权代理事务 所(普通合伙) 6126 3 专利代理师 刘喜保 (51)Int.Cl. A61K 31/7105(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 33/00(2006.01)A61P 37/02(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 7/10(2006.01) A61P 43/00(2006.01) (54)发明名称 si-Ywhaq在促进肝脏细胞再生增殖中的应 用 (57)摘要 本发明公开了si ‑Ywhaq在促进肝脏细胞再 生增殖中的应用， 属于生物医药领域。 本发明验 证了以YWHAQ为药物靶 点合成的YWHAQ小RNA干扰 物， 即si‑Ywhaq， 能促进YAP入核， 进而使得下游 基因顺利转录， 最终促进受损肝脏细胞增殖再 生， 促进肝脏功能恢复， 起到缓解肝纤维化的作 用。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115006422 A 2022.09.06 CN 115006422 A 1.一种用于改善肝胶原沉积的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的活性成分 包含si‑Ywhaq。 2.一种促进肝脏细胞再生的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的活性成分包 含si‑Ywhaq。 3.一种促进肝脏细胞增殖的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的活性成分包 含si‑Ywhaq。 4.一种减轻缓解肝脏纤维化的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物的活性成分 包含si‑Ywhaq。 5.根据权利要求1 ‑4所述的任一药物组合物， 所述药物非活性成分包括药学上的载体、 赋型剂、 稀释剂中的任一种。 6.si‑Ywhaq在如下1)‑13)至少一种中的应用： 1)制备用于促进肝脏细胞 再生增殖的产品； 2)制备用于促进肝脏细胞 再生增殖的产品； 3)制备用于改善肝胶原沉积的产品； 4)制备用于恢复肝脏功能的产品； 5)制备用于恢复具有良好 合成分解代谢功能的肝实质细胞 数量的产品； 6)制备用于促进肝脏合成蛋白脂肪和糖原的能力恢复的产品； 7)制备用于恢复肝血窦内皮细胞 供给营养氧气和调节血压的能力的产品； 8)制备用于抑制星状细胞激活的产品； 9)制备用于促进肝脏功能单 元有序重排的产品； 10)制备用于抗纤维化的产品； 11)制备用于降低患有肝胶原沉积相关疾病个体血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的产 品； 12)制备用于调控基因YWHAQ表达水平的产品； 13)制备用于改善慢性 肝病患者恶劣病理环境的产品。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肝脏细胞包括肝血窦内皮细胞和肝实 质细胞。 8.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述肝胶原沉积由病 毒性肝炎、 脂肪肝、 酒 精性肝炎、 药物 性肝炎、 细菌性肝炎、 寄生虫性肝炎、 化学毒物 性肝炎、 胆管炎、 威尔逊病、 自 身免疫性 肝炎、 肝脏血 管瘤或肝血窦内皮细胞病理性功能异常中的至少一种疾病引起。 9.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述慢性肝病患 者恶劣病理环境包括门脉 高压， 腹水， 营养不良， 乏力。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115006422 A 2si‑Ywhaq在促进肝 脏细胞再生增殖中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药 领域， 涉及si ‑Ywhaq在促进肝脏细胞 再生增殖中的应用。 背景技术 [0002]肝纤维化由长期慢性肝损伤导致的自发愈伤 反应， 表现为肝脏细胞外基质病理沉 积和肝实质细胞的损失， 一般在未经干预的情况下(干预包括戒酒， 停止服用肝损伤药物， 抗肝炎病毒治疗等)， 可经过三到十年病程进展为肝硬化， 甚至肝癌。 肝硬化早期无特异症 状， 可能出现轻度疲劳， 食欲下降， 体重减轻， 在肝硬化失代偿期， 出现门脉高压和 腹水后， 肝脏功能严重受损， 病情进 展迅速且 难以逆转， 患者五年 生存率不到50％。 [0003]siRNA是一类 非编码RNA短序列， 用于抑制基因表达。 通常由18 ‑22个碱基对的双链 RNA(dsRNA)组成。 siRNA末端有两个悬垂的核苷酸(即tt)， 含有磷酸化的5 ′末端和羟基化的 3′末端。 siRNA转染细胞后直接和间接效用一般持续1～7天。 应用siRNA进行在体沉默时， 修 饰siRNA双链可以使其被细胞摄取。 进入宿 主细胞后， siRNA分子进入RNA 诱导的沉默 复合体 (RISC)。 以siRNA的反义链为引导链， RISC识别并降解与siRNA互补的靶mRNA， 抑制其翻译。 截止2021年， 已有三种经美国食品药品监督管理局获批的siRNA药物(patisiran、 givosiran和lumasiran)和另外七种 进入Ⅲ期临床试验中的siRNA候选药物(vutrisiran、 nedosiran、 i nclisiran、 fitusiran、 teprasiran、 cosdosiran和tivan isiran)。 [0004]YWHAQ属于 14‑3‑3蛋白家族， 通过与含磷酸丝氨酸的蛋白结合介导信号转导。 该蛋 白家族在植物和 哺乳动物中高度保守， 人与小鼠的该蛋白序列同源性为99％。 YWHAQ作为 Hippo信号通路的组成部分， 与YAP结合会抑制YAP进入细胞核， 进 而抑制细胞增殖。 [0005]CN112402439A公开了miR ‑325核酸类似物在制备改善肝胶原沉积相关产品中的应 用， 基于肝血窦内皮细胞的去内皮化是缓解肝胶原沉积的必要 条件的原理， 以mi R‑325为模 板合成的miR ‑325核酸类似物可以纠正肝纤维化环境下肝血窦内皮细胞内皮化病变， 有效 恢复肝血窦 内皮细胞抑制胶原沉积的功能， 进而缓解肝纤维化。 CN112402440A公开了miR ‑ 325核酸类似物在制备治疗 血窦内皮细胞病理性功能异常相关产品中的应用， 通过miR ‑325 直接和间接影响的信号通路， 包括恢复细胞stabilin ‑2， PTPRM， YWHAQ等基因的表达， 使血 窦内皮细胞重新分化， 促进血窦内皮细胞调节炎症， 抗星状细胞激活的能力， 从而使 所述血 管性病变得到有效缓解。 上述两个专利使用mi RNA核酸类似物， 由于mi RNA的靶点众多(一般 大于>1000个基因)， 有可能存在期望效果外的非特异性靶点， 导 致副作用发生。 [0006]目前还没有逆转肝纤维化和恢复肝脏功能的药物。 治疗慢性肝病的手段一般是进 行营养支持， 或抑制病源， 包括抑制酒精摄入， 抑制肝损伤药物摄入， 进 行抗肝炎病毒治疗， 血压和体脂干预等， 然而存在酒精成瘾性， 抗肝炎病毒耐药性， 病理遗传因素， 患有其他难 愈基础疾病导致客观不能停止服用肝损伤药物等等诸多问题。 在病情进展到一定程度后， 细胞外基质沉积由于累积交联度高， 肝功受损失代偿， 病情进入恶性循环， 难以逆转， 而针 对失代偿期肝病唯一治疗手段为肝移植， 存在供体来源紧缺， 需免疫抑制， 后存在预后复 发， 费用昂贵 等等难以克服的问题。说　明　书 1/4 页 3 CN 115006422 A 3