(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210681257.2 (22)申请日 2022.06.16 (71)申请人 佛山市妇幼保健院 地址 528000 广东省佛山市禅城区人民西 路11号 申请人 中山大学肿瘤防治中心 (72)发明人 夏承来　麦志楷　王芳　符立梧　 (74)专利代理 机构 广州科粤专利商标代理有限 公司 44001 专利代理师 刘明星 (51)Int.Cl. C07D 231/12(2006.01) A61K 31/415(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 化合物XC2021及其衍生物在制备抗肿瘤耐 药的药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了化合物XC2021及其衍生物在 制备抗肿瘤耐药的药物中的应用。 化合物XC2 021 或其衍生物、 或其立体异构体、 差向异构体、 构型 异构体或其药学上可以接受的盐、 或它们的水合 物， 在制备抗肿瘤药物中的应用， 所述的化合物 XC2021， 其结构式如下所示。 化合物XC2021抑制 多种肿瘤细胞增殖。 因此， 本发明的化合物 XC2021可以用于制备抗肿瘤药物， 具有广阔的前 景。 权利要求书1页 说明书6页 附图7页 CN 114773269 A 2022.07.22 CN 114773269 A 1.化合物XC2021或其衍生物、 或其立体异构体、 差向异构体、 构型异构体或其药学上可 以接受的盐、 或它们的水合物， 在制备治疗乳腺癌、 宫颈癌、 卵巢癌、 鼻咽癌、 肺癌、 肝癌或回 盲肠癌的药物中的应用； 所述的化 合物XC2021， 其结构式如下 所示： 。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 是在制备治疗乳腺癌耐药的药物中的应 用。 3.根据权利要求2所述的应用， 其特征在于， 是在制备治疗乳腺癌阿霉素耐药或帕博西 尼耐药的药物中的应用。 4.根据权利要求1所述的应用， 其特征在于， 是在抑制癌细胞株增殖、 促进癌细胞凋亡 的药物中的应用。 5.根据权利 要求4所述的应用， 其特征在于， 所述的癌细胞株是人乳腺癌 MCF‑7、 BT‑20、 T47D细胞、 人乳腺癌阿霉素耐药株MCF ‑7/ADR、 人乳腺癌紫杉醇耐药株MCF ‑7/TAXOL细胞、 人 宫颈癌Hela、 SiHa细胞、 人卵巢癌OV2008细胞、 人鼻咽癌HNE ‑1、 C666细胞、 人肺癌A549、 H1299细胞增、 人肝癌HepG2细胞或人回盲肠癌H CT‑8细胞。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 是上调MCF ‑7、 T47D细胞株MICA的表达、 抑 制T47D、 BT20细胞中HDAC1表达、 抑制T47D、 BT20细胞中p ‑ATR表达的药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114773269 A 2化合物XC2021及其 衍生物在制备抗肿瘤耐药的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药领域， 具体涉及化合物 XC2021及其衍生物在制备抗肿瘤耐药 的药物中的应用。 背景技术 [0002]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一， 近年来发病率不断上升， 发病年龄日趋年 轻化， 严重威胁着女性的健康， 也是世界妇女癌症相关死亡排位第二的疾病。 乳腺癌是由于 起源于乳腺上皮细胞的恶性肿瘤细胞侵入并破坏乳腺正常组织而 形成的病变肿瘤。 尽管在 预防和治疗方面已经有了很大进步， 但根据美国2019 年数据统计， 近几十年来， 发生有超过 27万的侵入性新病例乳腺癌以及4.2万乳腺癌死亡病例。 根据全球癌症监测机构的估计到 2050年， 全世界女性乳腺癌患者将达到320万。 乳腺癌是世界上最常见的癌症， 也是导致妇 女癌症死亡的最常见原因。 乳腺癌是一种复杂、 异质性的疾病， 根据组织学特征可分为激素 受体阳性、 人表皮生长因子受体 ‑2过表达(HER2+)和三阴性乳腺癌(TNBC)。 内分泌治疗 是激 素反应性乳 腺癌的主要治疗手段， 包括使用选择性雌激素 受体调节剂(SERM s)、 选择性雌激 素受体下调调节剂(SERDs)和芳香化酶抑制剂(AIs)。 内分泌治疗是对雌激素受体阳性 （ER   +） 乳腺癌的关键治疗， 是经过临床验证的。 然而， 在肿瘤中出现自适应机制， 导致对内分泌 治疗的抗 性， 这就需要更好 地理解抵抗机制来克服 这个问题， 并开发新的精确治疗策略。 [0003]乳腺癌的发生与 Ⅰ类磷脂酰肌醇 ‑3‑激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体 蛋白(mTOR)通路的异常激活及其相关基因突变有关， 且在乳腺癌各个亚型中该通路的变化 不同。 由磷脂酰肌醇  3‑激酶 （PI3Ks） 、 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 （Akt， 也称为  PKB） 和哺乳动 物雷帕霉素靶蛋白 （mTOR） 组成的  PI3K‑Akt‑mTOR 通路作为细胞内非常重要的信号转导途 径， 在细胞的生长、 存活、 增殖、 凋亡、 血管生成、 自噬等过程中发挥着极其重要的生物学功 能， 该通路的紊乱会引起一系列的疾病， 包括癌症、 神经病变、 自身免疫性疾病和血液淋巴 系统疾病。 该通路过度表达和活化是肿瘤发生的经典通路。 由于磷脂酰肌醇 ‑3‑激酶 (PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路由于在细胞生长、 增殖、 迁移和凋亡解除中的作用， 一直 是乳腺癌研究热点。 也有研究发现， PI3K抑制剂在体内诱导的抗肿瘤作用并不一定是癌细 胞内在机制的结果， 因为这些药物也被证明会影响肿瘤微环境， 在胚胎发育和肿瘤发生过 程中， 血管生成都高度依赖于PI3K信号传导。 特异性针对  P110ɑ的抑制剂已被证明会损害 功能血管生成， 这也可能导致肿瘤收缩。 总体来说， 目前经该通路靶向抑制剂治疗已成为研 究热点。 [0004]研究发现， PI3K依赖性信号通路在肿瘤发生和发展中起关键作用。 PI3K根据其编 码基因， 结构特点和底物特异性可分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型。 其中 Ⅰ型又可分为 ⅠA型 （PI3Kα、 PI3Kβ 和PI3Kδ ） 和 ⅠB型 （PI3Kγ） 。 ⅠA型PI3K是异源二聚体酶， 包含一个催化亚基p110和一个 调节亚基p85[8]。 目前研究 的激酶抑制剂主要是与催 化亚基p110的ATP结合位点作用， 通过 与ATP竞争性结合其结合位点阻断信号传导。 P110催化亚基可具体分为PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3K γ和PI3Kδ四种亚型。 其中用于肿瘤治疗的主要是PI3Kα抑制剂和PI3Kδ。 一般来说， 激酶的说　明　书 1/6 页 3 CN 114773269 A 3