(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210682634.4 (22)申请日 2022.06.16 (71)申请人 北京大学第三医院 （北京大 学第三 临床医学院） 地址 100191 北京市海淀区花园北路49号 北京大学第三医院 (72)发明人 薛丽香　霍霄　郭正阳　宋佳桂　 宋颖　张腾瑞　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 专利代理师 张可 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 包含EZH2抑制剂和多不饱和脂肪酸抑制剂 的抗肿瘤药物组合物及其用途 (57)摘要 本发明提供了一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤 作用的药物组合物， 所述药物组合物包含EZH2抑 制剂和多不饱和脂肪酸抑制剂， 其中所述多不饱 和脂肪酸抑制剂增强所述EZH2抑制剂抗脂代谢 异常实体瘤的作用。 本发明还提供了所述药物组 合物的相关制剂及其在制备抗肿瘤药物中的用 途。 本发明为临床上能够安全、 有效地使用EZH2 抑制剂治疗实体瘤， 特别是卵巢癌， 提供一种新 思路， 临床应用前 景良好。 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 CN 114870021 A 2022.08.09 CN 114870021 A 1.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物组合物， 其特征在于： 所述药物组合物包含 EZH2抑制剂和多不饱和脂肪酸抑制剂， 其中所述多不饱和脂肪酸抑制剂增强所述EZH2抑制 剂抗脂代谢异常实体瘤的作用。 2.根据权利要求1所述的药物 组合物， 其特征在于： 所述EZH2抑制剂与所述多不饱和脂 肪酸抑制剂的质量比为1： 1 ‑1： 10。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物 组合物， 其特征在于： 所述实体瘤选自： 乳腺 癌、 前列腺癌、 黑色素瘤、 胰腺癌、 肺癌、 膀胱癌、 结肠癌、 肝癌、 卵巢癌、 宫颈癌、 胃癌、 肾癌、 头颈部肿瘤、 食管癌、 睾丸癌或甲状腺癌。 4.根据权利要求3所述的药物组合物， 其特征在于： 所述实体瘤选自： 乳腺癌、 卵巢癌、 黑色素瘤、 肺癌、 结肠癌、 肝癌、 胃癌或前列腺癌， 优选地， 所述实体瘤是卵巢癌， 更优选地， 所述实体瘤是高级别浆液性卵巢癌。 5.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于： 所述EZH2抑制剂选自 ： Tazemetostat(EPZ ‑6438)、 GS K126、 Lirametostat(CPI ‑1205)、 SHR2554或P F‑06821497； 所 述多不饱和脂肪酸抑制剂选自Δ6去饱和酶抑制剂、 选择性Δ5去饱和酶抑制剂、 ω ‑3脂肪 酸药剂、 ELOVL6抑制剂或ELOVL1抑制剂， 优选地， 所述Δ6去饱和酶抑制剂是SC ‑26196， 所述 选择性Δ5去饱和酶抑制剂是化合物 ‑326、 所述ω ‑3脂肪酸药剂是二十碳五烯 酸乙酯， 所述 ELOVL6抑制剂是ELOVL6 ‑IN‑2， 所述ELOVL1是抑制剂ELOVL1 ‑IN‑1。 6.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于： 所述EZH2抑制剂是GSK126， 所述多 不饱和脂肪酸抑制剂是SC ‑26196。 7.一种增强EZH2抑制剂抗肿瘤作用的药物制剂， 其特征在于： 所述药物制剂由治疗有 效量的权利要求1 ‑6中任一项所述的药物组合物和药 学上可接受的载体制成。 8.根据权利要求7所述的药物制 剂， 其特征在于： 所述药物制 剂为口服制 剂， 优选地， 所 述口服制剂是口服液、 片 剂、 粉剂、 胶囊剂或颗粒剂。 9.权利要求1 ‑6中任一项所述的药物组合物或者权利要求7或权利要求8所述的药物制 剂在制备抗肿瘤药物中的用途。 10.根据权利要求9所述的用途， 其特 征在于： 所述肿瘤是脂代谢异常实体瘤。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114870021 A 2包含EZH2抑制剂 和多不饱和脂肪酸抑制剂的抗肿瘤药物组合 物及其用途 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及一种包含EZH2抑制剂和多不饱和脂肪酸抑制剂的 抗肿瘤药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。 背景技术 [0002]表观遗传调控失调长期以来被认为是影响肿瘤发生和维持的关键因素。 组蛋白甲 基转移酶EZH2(Enhancer  of Zeste Homolog 2)是表观遗传调控因子多梳抑制复合体2 (Polycomb Repressive  Complex 2， PRC2)的催化亚基， 可通过其组 蛋白甲基转移酶活性对 组蛋白H3的第27位的赖氨酸进行三甲基化(H3K27me3)抑制靶基因转录， 参与调控细胞周 期、 细胞衰 老、 细胞分化及癌症等生理或病理过程。 EZH2的异常表达与肿瘤的恶性进展和 患 者不良预后密切相关。 [0003]通过高通量筛选已经获得了许多高效和具有选择性的EZH2催化抑制剂， 如 EPZ005687、 EI1、 GSK343、 GSK126等， 其结构中几乎全部都带有2 ‑吡啶酮基团。 目前已开发了 许多EZH2抑制剂作为潜在的抗癌药物。 其中， CPI1205(Lirametostat)已通过临床试验测 试， EPZ‑6438(Tazemetostat)于2020年被FDA批准用于治疗上皮样肉瘤。 但是， 在EZH2过表 达的实体瘤中， EZH2抑制剂效果不佳， 如胶质瘤和黑素瘤中Ras通路和SWI/SNF的同时突变 能够逃逸EZH2抑制剂的抗肿瘤效应。 因此， 研究人员试图尝试通过采用联合多种药物或多 种抗肿瘤治疗手段的治疗策略改善EZH2抑制剂的疗效(参见， 例如， Zhang  Tengrui,et   al.,Symphony  of epigenetic  and metabolic  regulation ‑interaction between the  histone methyltrans ferase EZH2 and metabolism  of tumor,Clinical  Epigenetics, 2020,12:72)。 [0004]本发明人此前的研究成果显示， 由EZH2介导的表观遗传调控和代谢改变显示了在 癌细胞中的协同作用。 本发明人初步 发现EZH2抑制剂治疗效果不佳可能是由于脂质代谢失 调导致的。 并且， 在此基础上发现将 EZH2抑制剂与SCD1抑制剂联合使用， 能够显著增强EZH2 抑制剂治疗肝癌和黑色素瘤等实体瘤的疗效(参见， CN2021 11545151.1)。 [0005]卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤， 是女性癌症死亡的第五大原因。 在全球癌 症相关死亡中占4.4％， 全球每年约有2 4万例新发病例。 卵巢癌的5年总生存率为45％， 在晚 期病人中5年总生存率只有25％， 究其主要原因是由于卵巢癌早期缺 乏明显的症状以及有 效的筛查， 大多 数患者(约75％)被诊断出来时已是晚期， 播散到腹腔和远处转移。 晚期卵巢 癌的标准治疗包括肿瘤细胞减灭术和规范的化疗。 然而， 大多 数患者在一线化疗方案后2 ‑3 年内复发， 并且死于化疗耐药。 寻找新的治疗策略， 改善卵巢癌的预后， 一直是卵巢癌研究 的重要课题。 [0006]发明人前期的研究结果表明， EZH2在卵巢癌的发生、 发展以及治疗耐药性中发挥 着促进作用， 因此靶向抑制EZH2或可用于卵巢癌治疗。 但是， 通过CCK ‑8实验检测GSK126对 卵巢癌细胞SKOV3细 胞增殖的影响， IC50值为15.32 μM。 因此， EZH2抑制剂在实体瘤 尤其是卵说　明　书 1/8 页 3 CN 114870021 A 3