(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210682373.6 (22)申请日 2022.06.16 (71)申请人 山东大学第二医院 地址 250000 山东省济南市北园大街247号 (72)发明人 丁印鲁　朱建　闫城　王德海　 姜日霞　高壮雷　李全辉　王远　 纪志鹏　臧义丰　汪天时　刘子平　 刘冰天　密玉帅　周艳　 (74)专利代理 机构 郑州豫原知识产权代理事务 所(普通合伙) 41176 专利代理师 王永芳 (51)Int.Cl. C12Q 1/6886(2018.01) G01N 33/574(2006.01) G01N 33/573(2006.01)C12N 15/113(2010.01) C12N 15/11(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 OTUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应用 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及 OTUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应用。 本发明 证实了OTUB1基因在 胃癌中表达升高， 并与低生 存率相关。 通过检测受试者中所述OTUB1基因的 表达水平， 可以判断受试者是否患有胃癌以及患 胃癌的风险。 OTUB1消耗可抑制体内外胃癌的进 展， 由此可见， 以OTUB1基因作为靶点进行胃癌的 治疗具有较好的可 行性及推广性。 权利要求书1页 说明书6页 序列表2页 附图8页 CN 115058518 A 2022.09.16 CN 115058518 A 1.检测OT UB1基因表达水平的试剂在制备诊断 胃癌的产品中的应用。 2.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述OT UB1基因在胃癌 患者体内表达 升高。 3.根据权利要求1所述的应用， 其特 征在于， 所述试剂选自： 特异性识别所述OT UB1基因的探针； 或 特异性扩增所述OT UB1基因的引物； 或 特异性结合所述OT UB1基因编码的蛋白的特异性结合剂。 4.根据权利要求3所述的应用， 其特征在于， 特异性扩增所述OTUB1基因的引物序列如 SEQ ID NO.4‑5所示。 5.权利要求1所述OTUB1基因在筛选治疗胃癌的潜在物质中的应用， 其特征在于， 所述 物质为下调所述OT UB1基因表达水平的物质。 6.权利要求1所述OT UB1基因的表达抑制剂在制备治疗胃癌的药物中的应用。 7.根据权利要求6所述的应用， 其特征在于， 所述抑制剂包括能够靶向干扰所述OTUB1 基因的siRNA或shRNA。 8.根据权利要求7所述的应用， 其特征在于， 所述siRNA的序列如SEQ  ID NO.1‑2所示， 所述shRNA的序列如SEQ  ID NO.8‑9所示。 9.一种用于治疗胃癌的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包括治疗有效量的 权利要求6所述的抑制剂。 10.根据权利要求9所述的药物组合物， 其特征在于， 还包括与所述抑制剂配伍的其他 药类以及药 学上可接受的载体和/或辅料。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115058518 A 2OTUB1基因、 其检测试剂 和抑制剂的应用 技术领域 [0001]本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及OTUB1基因、 其检测试剂和抑制剂的应 用。 背景技术 [0002]Hippo信号通路在多个生物过程中发挥重要作用， 包括器官大小控制、 组织稳态、 癌变和免疫应答。 Hippo信号通路的激活受磷酸化级联调控， 在哺乳动物中， Hippo激酶 MST1/2磷酸化LATS1/2 激酶， 而磷酸化的LATS1/2促进YAP/TAZ蛋白的磷酸化， 导致蛋白定位 在细胞质和从而引起蛋白质的降解。 如果Hippo信号失活， 不被磷酸化的YAP/TAZ转录进核 中， 促进其靶基因的表达。 在人类癌症中， YAP蛋白在 包括胃癌在内的几种人类癌症中升高， 而YAP的表达水平与远处转移和低生存率相关。 分子生物学研究表明， YAP可促进胃癌的侵 袭和迁移。 此外， Hippo/YAP轴的激活可以与干扰素 ‑IRF3通路协同作用， 促进EBV感染胃癌 模型的肿瘤进展。 基于这些背景， 我们可以得出结论， Hippo ‑YAP轴的过度激活在胃癌的致 癌过程中起着重要的作用， 而靶向YAP蛋白的功能或表达可能是一种很有前途的胃癌治疗 策略。 [0003]虽然在生理条件下， YAP蛋白的水平和活性受到一系列Hippo信号激酶的严格控 制， 但YAP蛋白在恶性肿瘤中过表达或过激活仍旧是个谜。 MST1/2 ‑LATS1/2‑YAP的磷酸化级 联反应已被证明在调节Hippo/YAP活性中发挥核心作用， 但最近的研究揭示了其他一些翻 译后修饰 ‑如泛素化‑也在Hippo信号中发挥重要作用。 泛 素化修饰是一个可逆的过程， 它受 到E3泛素连接酶和去泛素酶之间的微妙平衡的影响。 去泛素化酶(DUB)主要从底物中裂解 泛素， 并与泛 素连接酶进行蛋白质降解。 人类基因组中约存在100个DUB， USP(泛 素特异性蛋 白酶)家族是最大的去泛素化酶家族。 虽然有报道称一些DUB家族成员可以调节Hippo/YAP 活性和人类癌症进展， 但目前尚不完全清楚哪些DUB是Hippo信号传导和癌症进展的关键调 节因子。 发明内容 [0004]为了弥补现有技术的不足， 本发明特提供OTUB1基因、 其检测试剂和 抑制剂在胃癌 诊断和治疗中的相关应用。 [0005]第一方面， 本发明提供检测OTUB1基因表达水平的试剂在制备诊 断胃癌的产品中 的应用。 [0006]进一步的， 所述OT UB1基因在胃癌 患者体内表达 升高。 [0007]更进一步的， 所述试剂选自： [0008]特异性识别所述OT UB1基因的探针； 或 [0009]特异性扩增所述OT UB1基因的引物； 或 [0010]特异性结合所述OT UB1基因编码的蛋白的特异性结合剂。 [0011]更进一步的， 特异性扩增所述OT UB1基因的引物序列如SEQ  ID NO.4‑5所示。说　明　书 1/6 页 3 CN 115058518 A 3