(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210676470.4 (22)申请日 2022.06.15 (71)申请人 苏州大学 地址 215137 江苏省苏州市相城区济学路8 号 (72)发明人 张熠　董顺利　 (74)专利代理 机构 苏州翔远专利代理事务所 (普通合伙) 32251 专利代理师 叶丙静 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 协同增效的卵巢癌免疫治疗药物组合物及 其用途 (57)摘要 本发明公开了协同增效的卵巢癌免疫治疗 药物组合物包括NAC  1抑制剂； 卵巢癌免疫治疗 药物； 药学、 保健品学、 或食品学上可接受的载体 或赋形剂。 本发 明将卵巢癌免疫治疗治疗药物联 合NAC 1抑制剂用药， 与单独使用卵巢癌免疫治 疗药物相比较， 具有显著提高卵巢癌免疫治疗的 作用。 该发现在治疗卵巢癌免疫治疗的研究中属 于极大的进步， 临床应用前 景良好。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 115089719 A 2022.09.23 CN 115089719 A 1.一种协同增效的卵巢癌免疫 治疗药物组合物， 其特 征在于， 含有： (1)NAC1抑制剂， 所述NAC1抑制剂为化合物2 ‑(4‑叔丁基苯氧基) ‑N‑(2‑{[(4‑叔丁基苯 氧基)乙酰基]氨基}乙基)乙酰胺、 或其药学、 保健品学或食品学上可接受的盐或酯或衍生 物、 或它们的混合物； (2)卵巢癌免疫 治疗药物； (3)药学、 保健品学、 或食品学 上可接受的载体或赋 形剂。 2.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 所 述卵巢癌免疫 治疗药物为P D‑1单抗、 PD‑L1单抗、 CTLA ‑4单抗中的任意 一种。 3.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 所 述NAC1抑制剂和所述卵巢癌免疫 治疗药物之间的重量比为1:5 0‑50:1。 4.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 所 述NAC1抑制剂占卵巢癌免疫 治疗药物组合物总重量的10 ‑80wt％。 5.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 所 述卵巢癌免疫治疗药物组合物的剂型是片剂、 胶囊、 粉末剂、 颗粒剂、 混悬剂或注射剂 中的 任意一种。 6.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 在 所述卵巢癌免疫治疗药物组合物为单位剂型或多剂型时， 所述NAC1抑制剂的含量为0.5 ‑ 5000mg/剂。 7.根据权利要求1所述的一种协同增效的卵 巢癌免疫治疗药物组合物， 其特征在于： 所 述卵巢癌免疫治疗药物组合物的用药顺序为先使用NAC1抑制剂， 再使用所述卵巢癌免疫治 疗药物。 8.一种协 同增效的卵巢癌免疫治疗药物组合物在制备用于卵巢癌免疫治疗药物中的 用途。 9.根据权利要求8所述的用途， 其特征在于： 所述卵巢癌细胞是表达NAC1的肿瘤细胞， 所述卵巢癌细胞细胞的NAC1表达量高于正常细胞3 0％～50％。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115089719 A 2协同增效的卵巢癌免疫治疗药物组合物及其用途 技术领域 [0001]本发明属于生物技术和医学领域， 具体涉及一种有卵巢癌免疫治疗协同增效作用 的药物组合物， 包含NAC1抑制剂和卵巢癌免疫治疗药物， 在抑制肿瘤， 尤其是在卵巢癌免疫 治疗方面具有显著的协同作用。 背景技术 [0002]卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一， 由于疾病进展期晚、 广泛转移和复 发率高等特点， 其死亡率占各类妇科肿瘤之首。 尽管靶向药物已广泛应用于卵巢癌的治疗 中， 但卵巢癌的总体存活率并无显著的提高。 因此， 卵巢癌需要 更多的新的治疗方案。 当前， 免疫治疗已经变革了诸多肿瘤疗法， 取得了令人鼓舞 的疗效， 医学界也正针对卵巢癌的免 疫疗法进 行探索。 但是， 卵巢癌是典型的免疫抑制性肿瘤， 大部 分卵巢癌患者对免疫治疗药 物， 如免疫检查点抑制剂响应率一般。 因此， 深入探讨卵巢癌免疫抑制微环境形成机制， 寻 找有效的免疫 治疗新靶点， 提高卵巢癌临床疗效是 未来的研究方向。 [0003]伏隔核相关蛋白1(Nucleus  accumbens ‑associate d protein‑1， NAC1)属于BTB/ POZ(Bric ‑a‑Brac Tramtrack  Broad Complex/Box  Virus and Zn finger)蛋白家族成员 之一。 在1997年， 在兔脑中首次被发现， 此后一直在神经学领域内被广泛研究。 之后的研究 发现， NAC1是个二聚体蛋白， 且高度保守的BTB结构域是形成NAC1二聚体复合物所必需的。 NAC1二聚体复合物可以参与多种生物功能调控： 例如基因转录、 泛素途径的蛋白 降解、 脂肪 酸合成以及 细胞形态、 增殖和凋亡等。 [0004]近年来， 随着对NAC 1研究的不断深入， 越来越多的证据表明： NAC 1与肿瘤的发生发 展密切相关。 Shih  IeM等首次报道， NAC1与卵巢癌的恶性进展密切相关， 相对于正常卵巢、 良性卵巢囊腺瘤而言， 卵巢癌中NAC1高表达， 这种现象无论是在高分化或低分化的卵巢癌 中均有体现， 同时与高分化卵巢癌相比， 低分化卵巢癌中NAC1有 更高强度的表达； 进一步研 究发现， 与 原发性卵巢肿瘤相比， 复发卵巢肿瘤中NAC1免疫组化 染色强度更强， 这提示了复 发性卵巢肿 瘤有高水平NAC1表达； NAC1在许多高级别浆液性卵巢癌中成倍增加， 而这些高 级别浆液性卵巢癌患者的早期复发率(<6月)很高； 他们还发现接受以铂类和紫杉类药物 为 基础化疗后， NAC1 高表达患者与NAC1低表达的患者相比， 患者的总体生存率显著降低； 多变 量分析表 明NAC1表达可作为患者化疗后的一个独立预后因素。 除此之外， Shih  IeM研究团 队也发现了NAC1参与调控卵巢癌细胞对紫杉醇和顺铂的敏感性； 2012年， 我们研究发现 NAC1还可参与调控辐射或致癌因子诱导的细胞老化逃逸， 有助于致癌因子Ras介导的细胞 恶性转化， 并在荷瘤 小鼠模型中促发肿瘤的形成； 2017年， 研究发现NAC1还 可调控肿瘤细胞 糖酵解和代谢重编程， 促进肿瘤细胞缺氧环境中存活； 2019 年， 文献报道了NAC1小分子抑制 剂NIC3， NIC3可以破坏NAC1二聚体的形成， 从而促进NAC1蛋白的经泛素蛋白酶体降解。 [0005]经研究表明， NAC1可能通过影响CXCL16转录进而促进其分泌， 肿瘤细胞分泌的 CXCL16通过结合MDSCs上的CXCR6受体促进MDSCs 的肿瘤浸润； MDSCs具有抑制CD8+T细胞功 能， 介导卵巢癌免疫 逃逸的作用， 因此， 针对该分子的小分子化合物可能可以重塑卵巢癌免说　明　书 1/4 页 3 CN 115089719 A 3