(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210672945.2 (22)申请日 2022.06.15 (71)申请人 上海交通大 学医学院附属仁济医院 地址 200001 上海市黄浦区山 东中路145号 (72)发明人 万一柯　侯健　 (74)专利代理 机构 上海申浩 律师事务所 31280 专利代理师 李阳 (51)Int.Cl. A61K 48/00(2006.01) A61K 38/17(2006.01) A61K 45/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 溶质载体家族38成员2在制备多发性骨髓瘤 治疗药物中的应用 (57)摘要 本发明涉及生物医药领域， 具体是溶质载体 家族38成员2 基因或其编码的蛋白在制备多发性 骨髓瘤治疗药物中的应用。 本发明还提供干扰X ‑ 盒结合蛋白1的试剂在制备多发性骨髓瘤治疗药 物中的应用。 本发明提供的恢复T细胞氨基酸代 谢的方法称为 “免疫正常化 ”策略， 靶向于 溶质载 体家族38成员2基因， 使其表达增加至正常人水 平， 纠正多发性骨髓瘤患者体内的代谢紊乱， 改 变T细胞耗竭、 衰老、 凋亡的状态， 恢复T细胞原有 的功能， 从而提高抗肿瘤作用。 权利要求书1页 说明书7页 附图4页 CN 115040663 A 2022.09.13 CN 115040663 A 1.溶质载体家族38成员2基因或其编码的蛋白在制备多发性骨髓瘤治疗药物中的应 用。 2.提高溶质载体家族38 成员2基因或其编码的蛋白表达的试剂在制备多发性骨髓瘤治 疗药物中的应用。 3.提高溶质载体家族38 成员2基因或其编码的蛋白表达的试剂在制备恢 复多发性骨髓 瘤肿瘤微环境中CD 8+T淋巴细胞谷氨酰胺 代谢的药物中的应用。 4.提高溶质载体家族38成员2基因或其编码的蛋白表达的试剂在制备提高T细胞杀伤 肿瘤作用的药物中的应用； 所述的肿瘤为多发性骨髓瘤。 5.干扰X‑盒结合蛋白1的试剂在制备多发性骨髓瘤治疗药物中的应用。 6.干扰X‑盒结合蛋白1的试剂在制备恢复多发性骨髓瘤肿瘤微环境中CD8+T淋巴细胞谷 氨酰胺代谢的药物中的应用。 7.干扰X‑盒结合蛋白1的试剂在制备提高T细胞杀伤肿瘤作用的药物中的应用； 所述的 肿瘤为多发性骨髓瘤。 8.一种在多发性骨髓瘤肿瘤微环境中恢复CD8+T淋巴细胞谷氨酰胺代谢的方法， 其特征 在于， 是在骨髓CD8+T淋巴细胞中干扰X ‑盒结合蛋白1或过表达溶质载体家族38成员2基因 或其编码的蛋白。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115040663 A 2溶质载体家族38成员2在制备多发性骨髓瘤治疗药物中的 应用 技术领域 [0001]本发明涉及生物医药领域， 具体地说， 是溶质载体家族38成员2(solute  carrier  family 38 member 2， SLC38A2)在制备多发性骨髓瘤治疗药物中的应用。 背景技术 [0002]多发性骨髓瘤(multiple  myeloma， MM)是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤， 临床上 以骨髓中浆细胞异常增生、 大量聚集并产生单克隆免疫球蛋白或其片段为特征， 同时伴有 广泛的溶骨病变和骨质破坏。 该病约占所有癌症的1％， 占所有血液肿瘤的10％～15％， 是 第二位最常见的血液系统恶性肿瘤。 MM好发于中老年， 其中位发病年龄约为70岁。 近年来， 由于靶向药物的广泛应用和造血干细胞移植技术的不断开展， 该疾病缓解率和缓解深度得 以提高， MM的总生存期在过去二十年中有了显著改善。 尽管如此， MM仍然 是一种不可治愈的 疾病， 几乎 所有MM患者最终都会因复发而不治。 [0003]MM细胞的增殖和存活高度依赖骨髓微环境(bone  marrow microenvironment， BME)。 除非到了疾病晚期， MM很少累及髓 外。 BME中免疫细胞、 成纤维细胞、 内皮细胞、 破骨细 胞、 脂肪细胞、 浆样树突状细胞和细胞外基质构成MM细胞生长的土壤。 MM患者骨髓中有 大量 的T淋巴细胞， 这些本可发挥抗肿瘤免疫作用的细胞， 在MM细胞的作用下， 常常处于免疫受 抑的状态。 Zelle ‑Rieser等研究发现， MM患者骨髓中CD8+ T细胞显示出耗竭(表达PD1、 CTLA4、 2B4、 CD160)和衰老(表达CD5 7， 缺乏CD28)的表型， 与增殖能力下降和功能受损有关。 Suen等则认 为MM中功能失调的T细胞主要以免疫衰 老为特征， 而不是耗竭。 其衰 老表型为表 达KLRG1、 CD57， 不表达CD28， 并且这种免疫衰老不依赖端粒长度， 提示MM中T细胞衰老可能 是可逆的。 目前的研究结果显示肿瘤中免疫受抑T细胞具有抑制性受体上调、 细胞 因子产生 减少、 增殖能力丧失和细胞毒性受损的特征， 且这背后的复杂机制亟待研究。 (Zelle ‑ Rieser C,Thangavadivel  S,Biedermann  R,Brunner  A,Stoitzner  P,Willenbacher  E, Greil R,Johrer  K.T cells in multiple  myeloma display features  of exhaustion   and senescence  at the tumor site[J].J  Hematol Oncol,2016,9(1):116.Suen  H, Brown R,Yang S,Weatherburn  C,Ho PJ,Woodland  N,Nassif  N,Barbaro  P,Bryant  C, Hart D,Gibson  J ,Joshua  D.Multiple  myeloma  causes clonal T‑cell  immunosenescence:identification  of potential  novel targets for promoting   tumour immunity  and implications  for checkpoint blockade[J].Leukemia,2016,30 (8):1716 ‑1724.Yamamoto  L,Amodio  N,Gulla A,Anderson  KC.Harnessing  the Immune  System Against Multiple  Myeloma:Challenges  and Opportunities[J].Front  Oncol, 2020,10:606368.Manier  S,Sacco A,Leleu X,Ghobrial  IM,Roccaro  AM.Bone marrow  microenv ironment  in multiple  myeloma progression[J].J  Biomed Biotechnol,2012, 2012:157496.Kur achi M.CD8(+)T  cell exhaustion[J].Semin  Immunopathol,2019,41 (3):327‑337.)说　明　书 1/7 页 3 CN 115040663 A 3