(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202210675160.0 (22)申请日 2022.06.15 (66)本国优先权数据 202110667597.5 2021.0 6.16 CN (71)申请人 成都贝诺科成生物科技有限公司 地址 610000 四川省成 都市高新区科园南 路88号12栋9层907 (72)发明人 广兵　阳泰　董韧涵　刘进　 覃传军　占伟　黄胜　谢建　 赖永新　彭向阳　许庆　彭坚　 曾绎生　傅小军　 (74)专利代理 机构 成都高远知识产权代理事务 所(普通合伙) 51222 专利代理师 肖柯岑　张娟(51)Int.Cl. C07D 213/56(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 17/12(2006.01) A61K 31/44(2006.01) (54)发明名称 一种微管蛋白抑制剂及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明提供了一种微管蛋白抑制剂及其制 备方法与应用， 具体地， 本发明提供了式I所示的 化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的 盐， 可用于制备微管蛋白抑制剂。 本发明化合物 对于癌细胞和HacaT细胞具有显著的抑制作用， 其IC50显著低于现有 技术中的同类化合物， 因而 本发明提供的化合物可用于制备防治癌症、 光化 性角化病和银屑病的药物； 同时， 比同类化合物 具有更好的化学稳定性， 便于贮存和运输， 具有 很好的应用前 景。 权利要求书2页 说明书10页 CN 115477608 A 2022.12.16 CN 115477608 A 1.式I所示的化 合物、 或其 立体异构体、 或其药 学上可接受的盐： 其中， n为选自2至10的整数。 2.根据权利要求1所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐， 其特征在 于： 所述n为选自2至 5的整数； 优选地， 所述 化合物为如下化 合物： 3.权利要求1或2所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： (1)中间体M ‑1的合成： 5 ‑溴‑2‑氟吡啶(S ‑1)和丙二酸二乙酯在无机碱作用下反应， 然 后在醇溶液中， 加碱 反应得到中间体MM ‑1； MM‑1在有机碱和缩合剂作用下与苄胺反应， 得到 M‑1； (2)中间体M ‑2的合成： 对碘苯硼酸(S ‑2)和频哪醇反应得到中间体MM ‑2； MM‑2与化合物 A在无机碱和催化剂作用下反应得到 M‑2； (3)式I化合物的合成： 将M ‑1和M‑2在无机碱和催化剂作用下反应得到式I 化合物； 化学反应式如下： 4.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述无机碱为碳酸铯， 所述醇 溶液为甲醇， 所述碱为氢 氧化钠， 所述有机 碱为DIPEA， 所述缩合剂为TBT U； 和/或步骤(2)所述无机 碱为碳酸铯， 所述催化剂为 L‑脯氨酸和碘 化亚铜； 和/或步骤(3)所述无机 碱为碳酸钾， 所述催化剂为四(三苯基膦)钯。 5.根据权利 要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述5 ‑溴‑2‑氟吡啶和丙二酸 二乙酯反应的条件为： 8 0℃反应16 ‑20小时； 所述在醇溶液中， 加碱 反应的条件为： 60℃反应 16～20小时； M M‑1与苄胺反应的条件为： 室温反应过夜；权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 115477608 A 2和/或步骤(2)所述对碘苯硼酸和频哪醇反映的条件为： 室温反应过夜； 所述MM ‑2与化 合物A反应的条件为室温反应3～5小时； 和/或步骤(3)所述反应条件为80℃反应10～12小时。 6.权利要求1或2所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐在制备微管 蛋白抑制剂中的用途。 7.权利要求1或2所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐在制备抗肿 瘤药物中的用途； 优选地， 所述药物是抗卵巢癌、 乳腺癌、 神经胶质瘤、 结肠癌或淋巴癌的药 物。 8.权利要求1或2所述的化合物、 或其立体异构体、 或其药学上可接受的盐在制备治疗 和/或预防皮肤病的药物中的用途； 优选地， 所述药物是治疗和/或预防光化性角化病或银 屑病的药物。 9.一种药物组合物， 其特征在于： 它是以权利要求1或2所述的化合物、 或其立体异构 体、 或其药学上可接受的盐为活性成分， 加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成 的制剂。 10.根据权利要求9所述的药物组合物， 其特征在于： 所述辅料或辅助性成分选自稀释 剂、 填充剂、 着色剂、 助流剂、 润滑剂、 粘合剂、 稳定剂、 助悬剂、 缓冲剂中的至少一种； 优选 地， 所述制剂为片剂、 胶囊、 口服液、 注射剂、 透皮剂、 气雾剂、 固体制剂、 脂质体或缓控释制 剂。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 115477608 A 3